В последнее время вокруг класса новых (или, как чаще упоминается в англоязычной литературе, прямых) пероральных антикоагулянтов часто разворачиваются ожесточенные дискуссии. Какой из препаратов лучше для профилактики тромбоэмболических осложнений (ТЭО) у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП)? Дело в том, что исследования с прямыми сравнениями отсутствуют. В то же время логика ряда авторов вполне ясна: поскольку в качестве препарата сравнения применяли варфарин с хорошим контролем международного нормализованного отношения (55–67% времени пребывания в целевом диапазоне), с определенными допущениями подобные сравнения возможны.
Если сегодня анализировать популяцию пациентов с ФП в целом, можно сделать лишь несколько очевидных выводов. Все новые оральные антикоагулянты (НОАК) превосходят варфарин по снижению риска геморрагических инсультов – общее и значимое преимущество класса. Дабигатран и апиксабан достоверно снижают риск инсультов и системных эмболий по сравнению с варфарином, и только дабигатран снижает риск ишемических и неуточненных инсультов (табл. 1). В максимальной дозе 150 мг два раза в сутки (снижение риска на 25%; отношение рисков (ОР) 0,75; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,58–0,97) дабигатран – единственный НОАК, снижающий риск ишемических (в подавляющем большинстве кардиоэмболических) инсультов [1]. Таким образом, по всем трем оцениваемым позициям единственным препаратом с достоверным преимуществом перед варфарином по эффективности оказывается дабигатран [2]. На этом можно было бы поставить точку в дискуссии о предпочтении в выборе, но антикоагулянтная терапия представляет собой баланс эффективности и безопасности. И здесь возникают сложности.
Только в исследовании ARISTOTLE число крупных кровотечений на фоне применения апиксабана оказалось достоверно ниже, чем при использовании варфарина. В отличие от варфарина на фоне применения дабигатрана (относится преимущественно к максимальной дозе 150 мг) и ривароксабана существенно чаще регистрировались желудочно-кишечные кровотечения (табл. 2). Это не вполне понятно, поскольку ни один НОАК не обладает ульцерогенным действием в отношении слизистой оболочки желудка и кишечника. Данные подлежат тщательному анализу, необходима оценка приема сопутствующих препаратов, поскольку и в ряде крупных наблюдательных исследований в меньшей степени (на 25–27%), но частота данного геморрагического осложнения была выше при использовании дабигатрана и ривароксабана. Однако это не перечеркивает другие преимущества НОАК. Например, такой класс-эффект, как снижение риска внутричерепного кровоизлияния, присущ всем НОАК [2].
Вероятно, анализ «портретных» характеристик пациентов – ключ к подбору персонифицированной терапии. Тем не менее надо с осторожностью оценивать имеющиеся данные, поскольку в литературе уже встречаются спекуляции на эту тему. Долгое время, особенно после публикации метаанализа S. Chatterjee и соавт. [3], антикоагулянтом выбора у пациентов с ФП и сопутствующей ишемической болезнью сердца (ИБС) считался ривароксабан. В метаанализ были включены данные исследований ATLAS ACS 2-TIMI 51, ATLAS ACS TIMI 46, Einstein-DVT, Einstein-PE, RECORD 1, RECORD 2, RECORD 3, RECORD 4 и ROCKET AF. Если рассматривать исследования в отдельности, только в ATLAS ACS 2-TIMI 51 продемонстрировано достоверное снижение числа инфарктов на 17%. Те, кто пытается экстраполировать эти данные на популяцию с ФП (в отличие от авторов данного метаанализа, которые констатируют только факт и воздерживаются от подобных суждений), забывают, что в данное исследование пациенты с ФП не включались (это был критерий исключения). Кроме того, в исследовании ROCKET AF (единственное из приведенных выше, в котором участвовали пациенты с ФП и ИБС) не продемонстрировано достоверных различий между группами ривароксабана и варфарина. К сожалению, до сих пор практикующие врачи, основываясь на подобных интерпретациях, считают ривароксабан препаратом выбора при ФП и ИБС, что абсолютно безосновательно. В ключевых рекомендациях все три препарата – дабигатран, ривароксабан и апиксабан могут применяться у пациентов с повышенным коронарным риском, а также после перенесенного острого коронарного синдрома и/или имплантации стентов, когда возможно назначение НОАК в качестве монотерапии.
Остановимся на «портретных» характеристиках пациентов с ФП и подгрупп, отвечающих этим признакам, взятых только из ключевых исследований НОАК: ARISTOTLE (апиксабан), RE-LY (дабигатран) и ROCKET AF (ривароксабан).
Фибрилляция предсердий и нарушение функции почек (СКФ < 50 мл/мин)
Как видно из табл. 3, в данной подгруппе пациентов достоверными преимуществами перед варфарином характеризуются дабигатран и апиксабан. Дабигатран в дозе 150 мг два раза в сутки достоверно эффективнее, а апиксабан достоверно безопаснее варфарина. Однако не стоит забывать, что согласно инструкции у пациентов с высоким риском геморрагических осложнений (3 балла и выше по шкале HAS-BLED) исходно должна быть назначена сниженная доза дабигатрана 110 мг, которая этим преимуществом уже не обладает (табл. 3).
Преимуществу дабигатрана перед варфарином у пациентов с нарушенной функцией почек с позиции ее прогрессирующего ухудшения посвящен субанализ M. Böhm и соавт., проведенный на основании данных исследования RE-LY [4]. Оказалось, что в данной когорте пациентов (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 50 мл/мин) за 2,5 года наблюдения прогрессирующее ухудшение функции почек отмечалось достоверно в меньшей степени в группе дабигатрана 150 мг (-2,46 ± 0,23 мл/мин; р = 0,0002) и в группе дабигатрана 110 мг (-2,57 ± 0,24 мл/мин; р = 0,0009) по сравнению с группой варфарина (-3,68 ± 0,24 мл/мин). При этом особенно выраженный нефропротективный эффект дабигатрана проявился у пациентов с сахарным диабетом (СД): на фоне приема обеих доз дабигатрана снижение СКФ происходило достоверно медленнее, чем на фоне применения варфарина (p < 0,005). Авторы статьи объясняют это тем, что антагонисты витамина K неизбирательно блокируют такой белок, как матриксная гамма-карбоксиглутамиловая кислота. В результате нивелируется ее ингибирующее действие в отношении атеросклеротического поражения стенок сосудов, в частности почечных. Как следствие – у пациентов со сниженной СКФ, особенно с СД, терапия варфарином способна усугублять почечную функцию. Между тем дабигатран, прицельно ингибируя тромбин, этим свойством не обладает. В настоящее время нет информации об аналогичных находках в исследованиях ривароксабана (ROCKET AF) и апиксабана (ARISTOTLE). Поэтому у пациентов с ФП, сниженной СКФ и СД дабигатран (причем и в максимальной дозе 150 мг, и в сниженной дозе 110 мг) может рассматриваться как препарат с доказательной базой применения.
Фибрилляция предсердий и перенесенное цереброваскулярное событие (транзиторная ишемическая атака или инсульт)
Ведущие неврологи, такие как профессор Ханс-Кристоф Динер (Hans-Christoph Diener) из Германии, считают назначение НОАК приоритетным по сравнению с назначением варфарина на основании общей тенденции «эффективность/безопасность» в исследованиях НОАК [5]. У пациентов с ФП, имеющих в анамнезе цереброваскулярные события, апиксабан и дабигатран в обеих дозах снижали риск развития геморрагического инсульта. И только дабигатран в дозе 110 мг среди всех НОАК по сравнению с варфарином уменьшал сердечно-сосудистую и общую смертность в данной когорте пациентов (табл. 4 и 5) [6]. Необходимо также отметить, что в рекомендациях Российского кардиологического общества, Всесоюзного научного общества аритмологов и Ассоциации сердечно-сосудистых хирургов высказано следующее экспертное мнение. Поскольку дабигатран в дозе 150 мг два раза в сутки приводит к достоверному снижению частоты как ишемического, так и геморрагического инсульта, при развитии ишемического инсульта на фоне приема ривароксабана или апиксабана (ни один из этих препаратов в соответствующих исследованиях не обеспечивал достоверного снижения частоты ишемического инсульта в сравнении с варфарином) врач может рассмотреть возможность перевода пациента на дабигатрана этексилат в дозе 150 мг два раза в сутки [7].
Пациенты с фибрилляцией предсердий старше 75 лет
Достаточно уязвимая, но очень обширная группа пациентов, которым только в силу возраста при наличии ФП обязательно показаны антикоагулянты. Ситуация двойственная. В ключевых исследованиях НОАК эффективность дабигатрана в максимальной дозе 150 мг два раза в сутки достоверно превзошла таковую варфарина, но в данной возрастной группе безопасность дабигатрана сопоставима с безопасностью варфарина.
Не стоит забывать, что согласно инструкции пациентам в возрасте 80 лет и старше дабигатран должен назначаться в сниженной (110 мг) дозе, при которой его указанное преимущество утрачивается. Поэтому у пациентов старше 80 лет препаратом выбора можно считать апиксабан, который имеет преимущества перед варфарином как по эффективности, так и по безопасности (табл. 6).
Пациенты с фибрилляцией предсердий, имеющие в анамнезе кровотечение из ЖКТ или его повышенный риск
Как известно, сами антикоагулянты не вызывают эрозивно-язвенных изменений желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Различия в частоте кровотечений из ЖКТ четко показаны в ключевых исследованиях, но далеко не все можно объяснить. Некоторые факты пока приходится принимать как данность. У пациентов этой уязвимой когорты препаратом выбора среди НОАК можно считать апиксабан, на фоне применения которого кровотечения происходят с такой же частотой, как и при использовании варфарина. Что касается дабигатрана и ривароксабана, эти препараты повышают риск геморрагических осложнений со стороны ЖКТ, но по-разному (табл. 7). При использовании дабигатрана достоверно чаще, чем на фоне приема варфарина, возникают кровотечения из нижних отделов ЖКТ, то есть в основном геморроидальные. Частота кровотечений из верхних отделов ЖКТ при применении дабигатрана и варфарина в исследовании RE-LY была сопоставимой. На фоне применения ривароксабана наблюдалась обратная картина: одинаковое число кровотечений по сравнению с варфарином из нижних отделов ЖКТ и достоверно большее из верхних отделов.
С точки зрения клинициста, геморроидальное кровотечение (к тому же обычно типичное для пациента) распознать можно быстрее, и правильно ориентированный пациент, самостоятельно отменяющий дабигатран в такой ситуации, сам способен справиться с проблемой. Кровотечения же из желудка и двенадцатиперстной кишки могут долгое время протекать латентно на фоне продолжающегося приема ривароксабана. Поэтому с позиции безопасности со стороны ЖКТ препараты следует расположить так: варфарин = апиксабан, далее – дабигатран, на последнем месте ривароксабан.
В практике работы кабинета контроля антикоагулянтной терапии, созданного на базе УКБ № 1 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, на основе всего изложенного мы предложили алгоритм персонифицированного подбора НОАК в зависимости от конкретных характеристик пациентов (см. рисунок). Отсутствие у ривароксабана преимуществ перед варфарином, за исключением более низкой частоты геморрагических инсультов, в исследовании ROCKET AF не позволило ему занять более широкую нишу. Тем не менее в одной из регистровых публикаций – анализе данных крупнейшей базы врачебных назначений США Symphony Health Solutions’ (SHS) Patient Transactional Datasets (май 2011 г. – июль 2012 г.) сказано, что при назначении пациентам с ФП ривароксабана в дозе 20 мг в сутки отмечались аналогичные варфарину эффективность (ОР 0,77; 95%-ный ДИ 0,55–1,09) и безопасность (ОР 1,08; 95%-ный ДИ 0,71–1,64). Однако число венозных тромбоэмболий (тромбоз глубоких вен (ТГВ) + тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА)) оказалось на 64% ниже, чем при использовании варфарина (ОР 0,36; 95%-ный ДИ 0,24–0,54; р < 0,001) [8]. Это позволяет рассматривать ривароксабан как препарат выбора при риске ТЭО как в артериальном (ФП), так и венозном (ТГВ + ТЭЛА) русле. В результате применения данной схемы за 2,5 года наблюдения более чем 100 пациентов, принимавших НОАК, не зафиксировано ни одного тромбоэмболического события. Наблюдалось лишь одно крупное кровотечение.
В настоящее время мы, как и большинство экспертов, склоняемся к двукратному режиму дозирования пероральных антикоагулянтов. Кажущееся удобство однократного приема может быть существенным недостатком из-за того, что в реальной жизни пропуски дозы при однократном приеме дают гораздо большие «окна» без антикоагулянтной терапии [9]. Тем не менее необходимо продолжать анализ данных по применению НОАК в рутинной клинической практике, чтобы не упустить потенциальные сигналы безопасности.
Уважаемый посетитель uMEDp!
Уведомляем Вас о том, что здесь содержится информация, предназначенная исключительно для специалистов здравоохранения.
Если Вы не являетесь специалистом здравоохранения, администрация не несет ответственности за возможные отрицательные последствия, возникшие в результате самостоятельного использования Вами информации с портала без предварительной консультации с врачом.
Нажимая на кнопку «Войти», Вы подтверждаете, что являетесь врачом или студентом медицинского вуза.