Артериальная гипертензия и нарушения сна

Введение

Артериальная гипертензия (АГ) остается ведущим фактором риска заболеваемости и смерт­ности от сердечно-сосудистых причин, что обусловливает важность коррекции факторов, способствующих ее возникновению. Ведется постоянный поиск состояний, устранив которые, можно предотвратить повышение артериального давления (АД) или уменьшить степень выраженности АГ [1]. В качестве таких потенциальных факторов интенсивно изучаются нарушения сна. Так, по результатам исследования MESA выявлено восемь кластеров показателей, которые регистрируются при полисомнографии и ассоциируются с подъемом АД:

• индекс электроэнцефалографических (ЭЭГ) активаций;
• эпизоды апноэ (центрального и обструктивного) и гипопноэ, ассоциированные с десатурацией на 4% или ЭЭГ-активациями;
• те же показатели, но регистрируемые только во время фазы быстрого сна;
• центральные апноэ;
• доля времени сна с сатурацией менее 90%;
• периодические движения нижних конечностей, ассоциированные с пробуждениями;
• эффективность сна;
• доля второй стадии сна от общего периода сна [2].

Подобный подход позволяет выделить пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений и распределить их по фенотипам, которые могут встречаться при различных патологических состояниях, что целесообразно учитывать при планировании профилактических мероприятий.

В настоящем обзоре акцент сделан на имеющихся сегодня данных о связи АГ и наи­более часто встречающихся нозологических форм нарушений сна: синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС), инсомнии, синдрома периодических движений конечностей (СПДК), нарушений цикла сна – бодрство­вания.

Артериальная гипертензия и нарушения дыхания во время сна

Наиболее изучена ассоциация АГ и нарушений дыхания во время сна (в частности, СОАС) [1], что подтверждают данные о распространенности АГ у пациентов с СОАС. Так, повышение АД отмечается у 30–50% больных АГ, а при резистентной АГ этот показатель достигает 80% и более [3].

Согласно опубликованным в сентябре 2018 г. результатам проспективного корейского исследования, в котором под наблюдением на протяжении 14 лет находились 4954 человека в возрасте 40–69 лет, храп увеличивает риск развития АГ [4]. Однако обнаруженная связь оказалась специфичной только для мужчин в возрасте 40–45 лет, а 1,5-кратный повышенный риск развития АГ сохранялся и при учете других факторов риска (возраста, пола, индекса массы тела, наследственности по АГ, курения, недостаточной физической активности, употребления алкоголя, нарушений липидного обмена и сахарного диабета). В то же время в исследовании применялась субъективная оценка жалоб на храп по опроснику, поэтому нельзя исключить влияние СОАС [4].

Для пациентов с СОАС наиболее характерны подъем диастолического АД, АД в ночное время (причем не только средних показателей, но и индексов нагрузки и времени), недостаточное снижение АД ночью, то есть формирование профиля non-dipper [5]. Зачастую у пациентов с СОАС суточное мониторирование АД обнаруживает маскированную ночную АГ, хотя нередки случаи и стойкого повышения АД на протяжении 24 часов. С учетом столь типичного для пациентов с СОАС изменения суточного профиля АД европейские и российские эксперты предлагают алгоритм обследования, предусматривающий проведение на первом этапе суточного мониторирования АД, более доступного в рутинной практике, а выполнение углубленного обследования только при выявлении профиля non-dipper [6].

В качестве основных патогенетических факторов повышения АД при СОАС рассматриваются интермиттирующие гипоксия, гипоксемия и гиперкапния. Они способствуют усилению окислительного стресса, воспалительного ответа, развитию эндотелиальной дисфункции, изменению активности свертывающей системы крови в сторону увеличения уровня прокоагулянтных компонентов. Большая роль отводится изменению вегетативной регуляции, которое характеризуется усилением активности симпатической нервной системы, ассоциированным и с активацией ренин-альдостерон-ангиотензиновой системы (РААС) [6]. Необходимо отметить повышение хеморефлекторной и снижение барорефлекторной чувствительности, вносящих дополнительный вклад в подъем уровня АД. В последние годы обсуждается возможная роль перераспределения жидкости в организме при переходе в горизонтальное положение, что в большей степени выражено у лиц с заболеваниями, сопровождающимися задержкой жидкости (сердечная, почечная, печеночная недостаточность, резистентная АГ и др.) [7]. При этом в горизонтальном положении избыток жидкости аккумулируется в области шеи и верхних дыхательных путей, способствуя их обструкции.

Еще в 2000 г. F. Nieto и соавт. доказали прямую связь между степенью тяжести СОАС и вероятностью выявления АГ (чем больше индекс апноэ – гипопноэ и индекс десатурации, тем выше риск АГ) [8]. Данный факт нашел подтверждение в недавно опубликованном метаанализе: риск АГ значительно выше у лиц с более высокими показателями индекса апноэ – гипопноэ и возрастает на 17% при увеличении индекса апноэ – гипопноэ на каждые 10 эпизодов в час сна [9]. Более того, СОАС среднетяжелой степени признан одной из наиболее частых причин рефрактерности АГ к антигипертензивной терапии. При СОАС тяжелой степени риск резистентной АГ повышается в четыре раза независимо от других факторов риска [10]. В то же время ряд авторов не исключают и обратную связь. Об этом свидетельствуют результаты исследований, в которых больным резистентной АГ проводилась процедура денервации симпатических нервов почечных артерий. У пациентов с успешно выполненным вмешательством отмечено не только выраженное снижение АД, но и уменьшение степени тяжести СОАС [11, 12]. Авторы объясняют этот эффект несколькими возможными механизмами. Среди них уменьшение задержки жидкости, характерной для резистентной АГ, в результате ослабления активности симпатической и РААС и снижение непосредственно уровня АД, что приводит к изменению барорефлекторной и хеморефлекторной регуляции, в том числе играющей роль в контроле дыхания [12]. Косвенно эту гипотезу подтверждают результаты клинических исследований по применению у больных СОАС антигипертензивных препаратов, обладающих симпатолитической активностью, – блокаторов рецепторов к ангиотензину второго типа и агонистов имидазолиновых рецепторов. На фоне приема представителей этих классов препаратов наряду со снижением АД регистрировалось уменьшение выраженности дыхательных нарушений [13, 14].

Несмотря на большой объем накопленных данных, свидетельствующих о взаимосвязи АГ и СОАС, остается целый ряд вопросов. Можно было предположить, что устранение эпизодов обструкции верхних дыхательных путей должно приводить к нормализации АД. Однако результаты исследований, оценивающих антигипертензивный эффект патогенетически обусловленного режима неинвазивной вентиляции постоянным положительным давлением воздушного потока во время сна (СиПАП-терапия), оказались противоречивыми. S.B. Montesi и соавт., проведя метаанализ, объединивший 2303 пациентов из 32 исследований, установили, что антигипертензивный эффект СиПАП-терапии можно охарактеризовать как крайне умеренный. Так, среднедневные показатели систолического АД снизились на 2,58 мм рт. ст. (95%-ный доверительный интервал (ДИ) от -3,57 до -1,59, p < 0,001), а диастолического АД – на 2,01 мм рт. ст. (95% ДИ от -2,84 до -1,18, p < 0,001). Несколько более выраженный эффект отмечен в отношении средненочного систолического АД – снижение на 4,09 мм рт. ст. (95% ДИ от -6,24 до -1,94, p < 0,001) [15]. Эти данные нашли подтверждение и в метаанализе C. Favo и соавт. (2014) [16].

В проспективном исследовании (n = 1889) J. Marin и соавт. (2012) установили, что СиПАП-терапия снижает риск развития новых случаев АГ (отношение рисков 0,71, 95% ДИ 0,53–0,94) у лиц, приверженных к лечению, по сравнению с пациентами контрольной группы без нарушений дыхания во время сна (индекс апноэ – гипопноэ < 5 эпизодов в час сна) [17]. Данный эффект сохранялся независимо от изменений индекса масы тела, но в то же время отсутствовал у бессимптомных пациентов (без дневной сонливости) [17, 18].

Противоречия в результатах исследований, оценивающих антигипертензивный эффект СиПАП-терапии, могут быть объяснены целым рядом факторов, среди которых на первом месте стоит приверженность пациентов к терапии. В большинстве исследований наиболее выраженный эффект наблюдался у тех пациентов, которые использовали приборы не менее четырех-пяти часов за ночь. Эффективность, как правило, была выше у пациентов с более тяжелым СОАС, а также у больных с исходно более высокими показателями АД. Могут оказывать влияние и факторы, связанные непосредственно с режимом работы прибора (автоматическим или неавтоматическим), интенсивностью врачебного контроля, дизайном исследований (контролируемое, плацебоконтролируемое и др.).

При ведении пациентов с АГ и СОАС необходимо руководствоваться общими принципами и рекомендациями по диагностике, лечению и профилактике АГ [1, 3, 6]. При этом у пациентов с СОАС могут применяться антигипертензивные препараты любых классов. Однако с учетом патогенеза целесообразно назначение препаратов, обладающих симпатолитическим действием (блокаторов РААС, высокоспецифичных агонистов I₁-имидазолиновых рецепторов), а также препаратов, уменьшающих задержку жидкости в организме (диуретиков, прежде всего антагонистов альдостерона и минералокортикоидных рецепторов). Больным АГ в сочетании с СОАС следует рекомендовать изменить образ жизни, прежде всего снизить массу тела и увеличить аэробные физические нагрузки, которые не только способствуют снижению АД, но и сопровождаются уменьшением выраженности нарушений дыхания во сне. Обоснованно использование других методов лечения СОАС.

Артериальная гипертензия и инсомния

Несмотря на субъективность диагноза инсомнии, основывающегося только на жалобах пациента, некоторые объективно измеряемые параметры могут косвенно свидетельствовать о нарушении сна. Так, в уже упоминавшемся исследовании MESA из восьми кластеров показателей, ассоциированных с повышением АД, по крайней мере три могут быть отнесены к инсомническому паттерну: индекс ЭЭГ-активаций, эффективность сна и доля второй стадии сна от общего периода сна [2], характеризующие фрагментацию сна и его качество.

Кросс-секционные исследования подтверждают связь между инсомнией и подъемом уровня АД, хотя их данные противоречивы [19, 20]. Так, в исследовании S.E. Montag и соавт. (n = 510) установлена корреляция между АГ и фрагментацией сна, оцениваемой по актиграфии, независимо от других факторов риска (отношение шансов (ОШ) 1,05, 95% ДИ 1,01–1,08). В то же время ассоциация АГ с продолжительностью и качеством сна не обнаружена [20]. Ряд авторов предполагают, что возможная связь инсомнии и АД опосредована другими факторами, такими как возраст, длительность инсомнии, особенность жалоб, длительность сна и др. Кроме того, противоречия могут быть обусловлены гетерогенностью пациентов с инсомнией, отличающихся по многим соматическим, психологическим и физиологическим характеристикам.

Недавно опубликованный систематический обзор исследований, проведенный D. Jarrin и соавт. (2018), подтверждает высокий риск выявления и развития АГ при инсомнии [21]. По заключению авторов, это касается как инсомнии, установленной в соответствии с диагностическими критериями, так и отдельных инсомнических жалоб, однако большой вклад вносят другие сопутствующие социально-демографические и медицинские факторы (в частности, прием антигипертензивных и гиполипидемических препаратов, жалобы на другие нарушения сна).

Проспективные исследования также свидетельствуют об ассоциации АГ и инсомнии. В метаанализе, включившем 11 проспективных исследований, оценивавших корреляцию инсомнии с новыми зарегистрированными случаями АГ у лиц без предшествующего подъема АД (n = 42 636), выявлена различная направленность связи в зависимости от жалоб на нарушения сна [22]. Так, сочетание всех жалоб (нарушения засыпания, поддержания сна и ранние пробуждения), по результатам метаанализа, приводило к увеличению риска возникновения АГ (ОШ 1,05, 95% ДИ 1,01–1,08, р = 0,004). В то же время при оценке отдельных жалоб в общей группе связь трудностей засыпания с развитием АГ оказалась незначимой (р = 0,09), и лишь в подгруппе лиц азиатской расы отмечена более выраженная корреляция (χ² = 11,00, р < 0,001). Напротив, жалобы на ранние пробуждения и нарушения поддержания сна ассоциировались с повышением риска возникновения АГ в общем пуле исследований (ОШ 1,14, 95% ДИ 1,07–1,20, р < 0,0001 и ОШ 1,20, 95% ДИ 1,06–1,36, р = 0,004 соответственно), который также был более выражен для лиц азиатской расы. В большинстве случаев ассоциация по крайней мере частично была опосредована другими нарушениями сна и психологическими факторами. Кроме того, авторы указали на высокий риск АГ у лиц с короткой (но не удлиненной) продолжительностью сна, которая может сочетаться с инсомническими жалобами. Необходимо отметить, что только в трех из 11 проанализированных исследований применялись методы объективной оценки сна.

Среди механизмов, лежащих в основе связи между инсомнией и АГ, обсуждаются повышенная активность симпатической нерв­ной системы (продемонстрировано в работах с депривацией и фрагментацией сна), РААС и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, а также эндотелиальная дисфункция, нарушения циркадианного ритма, изменение чувствительности к инсулину.

С учетом высокой встречаемости инсомнических жалоб у пациентов с АГ, преимущественно старшей возрастной группы, нужно учитывать возможные эффекты и взаимодействие лекарственных препаратов, направленных на коррекцию как АГ, так и нарушений сна [23]. Например, прием бета-блокаторов, обладающих высокой липофильностью и способных проникать через гематоэнцефалический барьер, ассоциировался с риском возникновения инсомнических жалоб, особенно у пожилых людей. В то же время, судя по последним данным, высокоселективным бета-блокаторам этот эффект присущ в значительно меньшей мере [24], а для других антигипертензивных препаратов не описан.

Для большинства современных снотворных препаратов установлено дополнительное гипотензивное действие при инсомнии, которое может рассматриваться как побочный эффект, но у пациентов с АГ оказывается полезным. Такое действие, с одной стороны, обусловлено центральными механизмами, с другой – опосредовано нормализацией психофизиологических характеристик (в частности, уменьшением тревоги) [25].

Широко обсуждается возможность назначения мелатонина пациентам с инсомнией. Установлено, что мелатонин не только обладает синергическим гипотензивным эффектом в комбинации с антигипертензивными препаратами, но и может самостоятельно нормализовать дневные показатели АД и суточный профиль АД [26]. Эти наблюдения объясняются антиоксидантным действием мелатонина, способствующим уменьшению окислительного стресса, улучшению реологических свойств крови, подавлению активации транскрипционного фактора NF-κB и снижению воспалительной инфильтрации почечной ткани в эксперименте [26, 27]. У пациентов с сочетанием АГ и сахарного диабета добавление мелатонина к сахароснижающей терапии метформином приводило к значимому улучшению эндотелиальной функции, нормализации АД (среднедневных, средненочных показателей систолического и диастолического АД и суточного профиля АД) и показателей обмена липидов [28–30]. Потенциальные механизмы этих эффектов изучались в экспериментальных работах. На крысиных моделях синтетический мелатонин демонстрировал вазодилатирующее (вероятно, NO-зависимое) и отрицательное хронотропное действие за счет связывания с мелатониновыми рецепторами гладкомышечных и эндотелиальных клеток, хотя не исключается и его прямое центральное действие [31, 32]. Требуются дальнейшие исследования для определения оптимальных схем дозирования, приема мелатонина у пациентов с АГ, выявления групп пациентов, у которых применение препарата может дать наибольший эффект в отношении снижения показателей АД. Вероятно, в будущем накопленные доказательства позволят включить мелатонин в рекомендации по ведению пациентов с сочетанием АГ и инсомнии. В настоящее время среди показаний к применению препаратов мелатонина, доступных в России, в частности препарата Меларитм (АО «ФП «Оболенское»), есть указание на возможность его использования в качестве снотворного средства (рекомендованная доза 3 мг за 30–40 минут перед сном).

Артериальная гипертензия и нарушения цикла сна – бодрствования

Нарушения циркадианного ритма сна – бодрствования объединяют группу гетерогенных заболеваний, возникающих при несоответствии желаемого времени сна циркадианному ритму возможности сна, приводящему к дневной сонливости или симптомам инсомнии (трудностям засыпания, поддержания сна или ранним утренним пробуждениям) [25]. В основе нарушений лежит несоответствие биологических, социальных и поведенческих факторов. К нарушениям циркадианного ритма сна – бодрствования относят:

• синдром задержки фазы сна – бодрствования (чаще встречается у подростков и молодых людей – до 16%);
• синдром опережения фазы сна – бодрствования (более распространен в старшей возрастной группе – до 1% лиц среднего и пожилого возраста);
• нерегулярный ритм сна – бодрствования (чаще возникает у лиц, мало подверженных воздействию факторов, навязывающих циркадианный ритм: света, физической и социальной активности);
• свободный ритм сна – бодрствования (чаще определяется у слепых);
• джет-лаг (наблюдается у лиц, часто меняющих часовые пояса).

Отдельно принято выделять циркадианные нарушения при сменной работе (чаще возникают при утренних и ночных сменах, причем почти у 10% сменных рабочих развиваются нарушения сна в виде симптомов инсомнии и дневной сонливости) [25].

Большинству физиологических процессов в организме присуща циркадианная динамика. Изменение времени отхода ко сну, времени пробуждения и дневной активности влияет на многие параметры, такие как время начала секреции мелатонина и других биологических веществ, температура тела, АД. Например, изменение циркадианных ритмов способствует увеличению дневного АД, уменьшению степени снижения ночного АД, повышению вариабельности АД [25]. Учитывая, что уровень АД во время сна – наиболее важный предиктор смертности и сердечно-сосудистых событий [25], факторы, приводящие к его подъему, требуют своевременного выявления и устранения.

Согласно экспериментальным исследованиям, кратковременная десинхронизация биологических ритмов (инверсия ритма сна – бодрствования в течение трех дней) у здоровых добровольцев повышает среднесуточное систолическое АД на 3 мм рт. ст. и среднесуточное диастолическое АД на 1,5 мм рт. ст. преимущественно за счет подъема АД в период сна – на 5,6 и 1,9 мм рт. ст. для систолического и диастолического АД соответственно. Кроме того, инверсия сна – бодрствования снижает суточную экскрецию эпинефрина в моче на 7%, увеличивает уровень интерлейкина 6, С-реактивного белка, резистина и фактора нек­роза опухоли альфа на 3–29% [25]. В другой работе изменение суточного ритма на 28-часовой день в течение недели приводило к повышению среднего АД на 3 мм рт. ст. у здоровых добровольцев [33]. В то же время депривация ночного сна (уже в течение восьми ночей) в сочетании с десинхронизацией биологических ритмов у здоровых добровольцев не вызывала существенного подъема АД, хотя сопровождалась значимой реакцией со стороны вегетативной нервной системы, подтверждаемой снижением вариабельности сердечного ритма в ночное время и повышением экскреции норадреналина с мочой [34].

Большая часть исследований по ассоциации нарушений циркадианного ритма сна – бодрствования и АГ проведены среди сменных рабочих, составляющих почти четверть трудоспособного населения. Установлено, что во время четырехдневной ночной смены у рабочих с АГ в первую ночь регистрируется суточный профиль АД non-dipper, который возвращается к норме при переходе на дневные смены [33].

Проспективное наблюдение когорты японских рабочих в течение 14 лет показало, что сменная работа увеличивает риск развития АГ на 23%, а тяжесть АГ прогрессирует независимо от индекса массы тела, курения и употребления алкоголем [33]. Сменная работа ассоциировалась с высоким риском АГ, ишемической болезни сердца и смертности от них [35]. Это стало следствием комплекса нарушений, связанных с десинхронизацией биологических ритмов, хронической депривацией сна, ассоциированной с усилением симпатической активности, а также расстройством пищевого поведения, более высокой частотой вредных привычек, влиянием освещения в ночные часы [36].

Несколько эпидемиологических исследований оценивали ассоциацию хронотипа и АГ. Так, по данным финского исследования FINRISK, у респондентов с вечерним хронотипом относительный риск встречаемости АГ был в 1,3 раза выше (95% ДИ 1,0–1,8, р < 0,05), чем у респондентов с утренним хронотипом [37]. Известно, что вечерний хронотип у подростков ассоциирован с более высокой распространенностью модифицируемых факторов риска, таких как курение, злоупотребление алкоголем и низкая физическая активность [36], что может вносить дополнительный вклад в повышение риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний.

Открытым остается вопрос, касающийся времени приема антигипертензивных препаратов. Принятые вечером антигипертензивные препараты проявляют более выраженный эффект и в большей степени способствуют нормализации суточного профиля АД [36]. Однако нет опубликованных исследований о связи времени приема препаратов при нарушениях ритма сна – бодрствования с гемодинамическими показателями и сердечно-сосудистыми исходами.

Как уже упоминалось ранее, мелатонин, будучи физиологическим модулятором циркадианных ритмов, оказывает гипотензивное действие в зависимости от времени суток. Это свойство в последние годы привлекает внимание ученых, поскольку открывает перспективы использования синтетических аналогов мелатонина в комплексной терапии пациентов с АГ и нарушениями сна, в частности с изменениями циркадианных ритмов. Физиологические эффекты синтетического (экзогенного) мелатонина зависят не только от назначаемой дозы препарата, но и от времени приема, а также формы лекарственного вещества (медленного или быстрого высвобождения) и длительности терапии, что, возможно, связано с его накопительным действием и включением дополнительных путей синхронизации биологических ритмов [38]. Кроме того, могут иметь значение пол, возраст и другие модифицируемые и немодифицируемые факторы. Косвенно о таком влиянии свидетельствуют результаты японского исследования, в котором в когорте пожилых пациентов выявлена обратная корреляция между ночной экскрецией мелатонина с мочой и снижением систолического АД ночью [39].

Интерес представляют и другие пути немедикаментозной модуляции циркадианных ритмов, в частности c помощью иных физиологических факторов – светотерапии с различными режимами освещения, изменения режима приема пищи, физической активности. Были проведены экспериментальные работы с применением различных модификаций протоколов constant routine. Они предполагают изменение циркадианного ритма за счет поддер­жания определенного, как правило, неизменно низкого уровня физической активности, контролируемого внешнего освещения, отсутствия сна и равномерного питания малыми порциями в течение всего периода исследования, отличного от 24 часов и обычно длящегося 26 часов. Было показано, что освещение способно повышать уровень АД, и этот эффект в большей степени выражен для систолического АД и чаще отмечается у женщин [38, 40]. В экспериментальных работах продемонстрировано, что добавление экзогенного мелатонина способно частично предотвращать негативные гемодинамические (подъем АД) эффекты постоянного освещения в ночное время [41].

Необходимо отметить, что эндогенная секреция мелатонина в эпифизе опосредована стимуляцией бета- и альфа-адренорецепторов и снижается при их блокаде [42]. Экспериментальные и клинические наблюдения свидетельствуют о том, что бета-блокаторы могут подавлять секрецию мелатонина [23]. Предполагается, что полиморфизм генов адренорецепторов ассоциирован с количественными, качественными, временными изменениями синтеза мелатонина. Одним из последствий таких изменений является нарушение циркадианного ритма АД, резистентное к стандартной антигипертензивной терапии, что открывает перспективы для персонализированной тактики ведения таких пациентов и может стать основанием для использования экзогенного мелатонина или препаратов, регулирующих его выработку, в комплексном лечении резистентной АГ (по крайней мере некоторых ее форм). В то же время это позволяет предположить менее благоприятное влияние бета-адреноблокаторов (в част­ности, при их приеме в вечернее время перед сном), снижающих синтез мелатонина. Данные о воздействии других антигипертензивных препаратов на циркадианные ритмы в литературе не встречаются.

Артериальная гипертензия и синдром периодических движений конечностей

Все больше внимания уделяется взаимосвязи СПДК и АГ, чему способствует и частое сочетание этих состояний, особенно среди пациентов с индексом СПДК > 30 эпизодов в час [43]. Как и в случае нарушений дыхания во время сна, АД чаще повышается в ночное время, но может сохраняться и днем.

Уже более 20 лет назад J. Espinar-Sierra и соавт. указали на более частое выявление СПДК у пациентов с АГ, как правило, старшего возраста и имеющих более высокую степень АГ (13 и 36,4% у лиц с первой-второй и третьей степенью АГ соответственно, p < 0,02) [44]. Было высказано предположение о возможном влиянии СПДК на возникновение и течение АГ, что на текущий момент не нашло однозначного подтверждения в клинических исследованиях. Вместе с тем АГ может быть фактором, действующим на функционирование центральной нервной системы, и способствовать развитию двигательных нарушений. Однако данная гипотеза требует дальнейшего изучения.

В то же время анализ показателей, регистрируемых в ходе полисомнографического исследования, демонстрирует, что почти каждое отдельно взятое движение нижних конечностей, составляющее последовательность СПДК, сопровождается ЭЭГ-активацией, резким подъемом АД (в среднем на 10–20 мм рт. ст.) и увеличением частоты сердечных сокращений (в среднем на 10 уд/мин) [45]. Однако M. Manconi и соавт., опираясь на результаты исследований с фармакологической диссоциацией СПДК и ЭЭГ-активаций, отрицают прямую связь между этими феноменами, ставя, таким образом, под сомнение и влияние СПДК на повышение АД [46].

В упоминавшемся ранее крупномасштабном кросс-секционном исследовании MESA с участием 1740 человек, которым была выполнена полисомнография, из связанных с АГ показателей сна отдельно выделен кластер, включивший СПДК, ассоциированный с микропробуждениями [2]. Несмотря на то что в общей группе связь между индексом СПДК и АГ носила слабый характер и нивелировалась при учете других факторов риска, анализ в подгруппах, выделенных по расово-этнической принадлежности, подтвердил значимую ассоциацию среди афроамериканцев [47]. При этом увеличение индекса СПДК на 10 единиц сопровождалось повышением риска развития АГ на 21% (ОШ 1,21, 95% ДИ 1,01–1,45, p = 0,02). Кроме того, при введении поправки на все значимые факторы (пол, возраст, индекс массы тела, принадлежность к расово-этнической группе, образование, уровень дохода, курение, употребление алкоголя, физическая активность, депрессия, индекс апноэ – гипопноэ, индекс пробуждений) в подгруппе афроамериканцев сохранялась связь между риском АГ и индексом пробуждений, ассоциированных с СПДК. Так, увеличение индекса пробуждений, ассоциированных с СПДК, на 1 единицу приводило к 20%-ному росту риска АГ (ОШ 1,20, 95% ДИ 1,02–1,42, p = 0,005). Аналогичные данные получены и в отношении уровня систолического (но не диастолического) АД. Только в группе афроамериканцев установлена связь приводило к увеличению уровня АД и индекса пробуждений, ассоциированных с СПДК. При выделении подгруппы тех участников, кто не принимал антигипертензивную терапию, обнаружено, что повышение индекса СПДК приводило к увеличению уровня систолического АД у афроамериканцев  почти на 2,5 мм рт. ст. (p < 0,0001), а повышение индекса пробуждений, ассоциированных с СПДК, – почти на 4 мм рт. ст. (p = 0,0004). В меньшей степени влияние СПДК было выражено в группе американцев китайского происхождения [47].

Однако при проспективном наблюдении мужской выборки (n = 2911) в исследовании MrOS Sleep Study не обнаружено связи между возникновением новых случаев АГ и СПДК [42].

Более убедительные данные получены в популяции детей школьного возраста, у которых СПДК (индекс СПДК ≥ 5 в час) ассоциировались с 4–6-кратным повышением риска ночной гипертензии. Даже без развития АГ частота СПДК и пробуждений, ассоциированных с СПДК, превышающая норму в 2,72 раза, сопровождалась значимым подъемом АД не только ночью (на 2,09 мм рт. ст. для диастолического АД), но и в дневные часы (на 8,04 мм рт. ст. для систолического АД и 5,28 мм рт. ст. для диастолического АД) [48].

Среди возможных механизмов, лежащих в основе взаимосвязи СПДК и АГ, обсуждаются изменение автономной регуляции (с усилением симпатической активности и/или снижением тонуса парасимпатической нерв­ной системы) и дисфункция дофаминергической системы, которая может быть опосредована дефицитом железа. Косвенным аргументом в пользу этой гипотезы выступают данные эпидемиологических исследований, в которых употребление железосодержащих продуктов питания сопровождалось более низкими показателями АД [49]. В то же время нельзя исключить вклад других факторов, в частности сопутствующих дыхательных нарушений, которые могут сопровождаться движениями нижних конечностей, сходными с картиной при СПДК, что не всегда учитывалось в ранних исследованиях [50, 51].

Данные о влиянии антигипертензивных препаратов на СПДК практически отсутствуют. С учетом характерной для лиц с СПДК автономной дисфункции (с преимущественным повышением активности симпатической нервной системы) требуются дальнейшие исследования по применению симпатолитических препаратов в этой группе больных. Единичные работы свидетельствуют об эффективности препаратов центрального действия. В частности, описаны успешные случаи использования клонидина при синдроме беспокойных ног [52]. Однако в рандомизированном плацебоконтролируемом клиническом исследовании отмечено улучшение субъективных симптомов, в то время как эффективность этого препарата в отношении СПДК не подтвердилась [53, 54]. В то же время работ по оценке селективных препаратов центрального действия (агонистов I-имидазолиновых рецепторов) в настоящее время в литературе не встречается. Интерес представляет также изучение влияния ингибиторов РААС и бета-блокаторов. Среди последних представляется наиболее обоснованным изучение липофильных препаратов, способных проникать через гематоэнцефалический барьер и воздействовать на центральную нервную систему, тем более что препараты этой группы успешно используются при других двигательных нарушениях. Отдельные экспериментальные работы свидетельствуют о том, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента вызывают изменения в функционировании дофаминергической системы на уровне полосатого тела [55], в частности за счет увеличе­ния экспрессии дофаминовых D₂-рецепторов. У пациентов с болезнью Паркинсона, в патогенезе которой ведущую роль играет дегенерация нейронов в системе черной субстанции и полосатого тела, применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента приводило к улучшению клинической картины [56]. Однако данных о преимуществе этой группы препаратов у пациентов с АГ и СПДК в настоящее время нет.

Важны и гемодинамические эффекты средств, используемых для лечения двигательных нарушений. Леводопа оказывает гипотензивный эффект как в экспериментальных условиях, так и в клинических исследованиях, что объясняется различными точками приложения активной субстанции:

• вазодилатация в результате стимуляции периферических D₁-дофаминовых рецепторов;
• подавление симпатической активности за счет стимуляции пресинаптических дофаминовых D₂-рецепторов [57];
• действие на центральную нерв­ную систему [58];
• действие на РААС и снижение активности ренина плазмы.

Агонисты дофаминовых D₂-ре­цепторов (прамипексол и ропинирол), по данным экспериментальных исследований, демонстрируют разнонаправленные эффекты в отношении АД. Так, в малых дозах, стимулируя пресинаптические дофаминовые D₂-рецепторы, они оказывают гипотензивное действие, в то время как в высоких дозах вызывают противоположный эффект, приводя к повышению АД, что опосредовано стимуляцией постсинаптических альфа-2-рецепторов [59]. Кроме того, агонисты дофаминовых рецепторов могут влиять на водно-солевой обмен и в частности за счет усиления натрийуреза также способствовать снижению АД вплоть до ортостатической гипотензии [57, 59]. Однако у пациентов с сочетанием двигательных нарушений и АГ гипотензивный эффект агонистов дофаминовых рецепторов может оказаться полезным. Но необходимо учитывать возможное их взаимное и синергическое действие при одновременном назначении с антигипертензивными препаратами, особенно это важно для комбинации леводопы с диуретиками и антагонистами кальция. Наиболее безопасным можно считать сочетание агонистов дофаминовых рецепторов с блокаторами РААС и бета-адреноблокаторами [60]. Для структурных аналогов гамма-аминомасляной кислоты (габапентина и прегабалина) хотя и неоднозначно [61], но описано гипотензивное действие, благодаря чему они используются для премедикации при хирургических вмешательствах [61, 62].

Заключение

Значению нарушений сна в развитии сердечно-сосудистых заболеваний уделяют все больше внимания в медицинском сообществе. Этому способствует накопленный опыт крупномасштабных эпидемиологических, кросс-секционных и проспективных исследований. В то же время уровень доказательности данных сильно варьируется в зависимости от конкретных нозологических форм как сердечно-сосудистых заболеваний, так и нарушений сна. В настоящее время можно считать доказанной связь нарушений дыхания во время сна с развитием АГ, о чем свидетельствует и опубликованный пересмотр рекомендаций экспертов Европейского общества кардиологов 2018 г. [1]. В них СОАС, наряду с ожирением, гиподинамией, гипертрофией левого желудочка и другими состояниями, включен в перечень факторов, модифицирующих уровень сердечно-сосудистого риска. Эксперты Американской кардиологической ассоциации в числе факторов, способствующих развитию резистентной АГ, приводят не только СОАС, но и низкое качество сна, которое ассоциируется с частыми эпизодами резкого подъема АД, обусловленного усилением симпатической активности [3].

Значимый аспект ведения пациентов с АГ с сочетанием нарушений сна – выбор медикаментозной терапии. Следует учитывать как возможное синергическое действие антигипертензивных препаратов и средств, направленных на коррекцию нарушений сна, так и вероятность развития нежелательных явлений, во-первых, в отношении изменения структуры и качества сна, а во-вторых, в отношении гемодинамических эффектов.

Таким образом, при определении тактики ведения лиц с нарушениями сна и повышением АД представляется важным взаимодействие специалистов в области кардиологии и сомнологии. 

Публикация поддержана компанией АО «Фармпредприятие «Оболенское».