Климактерический синдром, расстройства сна и мелатонин

Рис. 1. Частота нарушений сна у женщин в различные фазы климактерического периода по результатам анкетирования 146 женщин

Рис. 2. Структура жалоб на нарушения сна у обследованных женщин

Рис. 3. Циркадианный ритм секреции мелатонина у женщин в климактерическом периоде: А – женщины в перименопаузе без нарушений сна; Б – женщины в перименопаузе с нарушениями сна; В – женщины в постменопаузе без нарушений сна; Г – женщины в постменопаузе с 

Рис. 4. Циркадианный ритм секреции мелатонина у женщин в перименопаузе

Рис. 5. Циркадианный ритм секреции мелатонина у женщин в постменопаузе

Введение

В жизни каждой женщины наступает переходный период от репродуктивной фазы к постменопаузе – климактерий (климакс, климактерический период, от греч. climacter – ступень лестницы). В течение этого периода на фоне возрастных изменений в репродуктивной системе доминируют инволюционные процессы, характеризующиеся постепенным снижением и «выключением» функции яичников: сначала репродуктивной, а затем и гормональной, что проявляется прекращением фертильности и менструации [1].

По данным зарубежных исследователей, в период менопаузы те или иные проблемы, связанные со сном, отмечают от 25 до 50% женщин (для сравнения, в фертильном возрасте 15%) [2, 3]. Большинство ученых связывают это с гормональными и метаболическими изменениями, происходящими в организме женщины.

Женщины в целом страдают нарушениями сна чаще, чем мужчины, с возрастом гендерные различия частоты нарушений сна становятся все более значимыми [4]. И у мужчин, и у женщин ухудшаются показатели эффективности сна, увеличивается время засыпания и бодрствования после засыпания, значимо снижается время быстрого сна [5]. Однако, по данным анализа структуры сна 50–60-летних людей, у женщин по сравнению с мужчинами больше число пробуждений, меньше представленность глубоких стадий фаз медленного и быстрого сна, увеличена длительность первой стадии медленноволновой фазы сна. Таким образом, паттерн сна у женщин в климактерическом периоде свидетельствует о большей фрагментированности, нарушении сегментарной организации и ухудшении эффективности сна [6].

Причины нарушения сна у женщин в климактерическом периоде

С возрастом цикл «сон – бодрствование» у женщины претерпевает существенные метаморфозы, что связано с физиологическими изменениями в органах и тканях организма при старении, прежде всего дегенерацией нейронов головного мозга. Подобные изменения архитектуры сна у женщин во многом обусловлены изменением гормонального статуса при наступлении менопаузы.

Одну из основных ролей в регуляции циркадианных ритмов отводят эпифизу и вырабатываемому им гормону мелатонину. Известны возрастные особенности секреции мелатонина, которые затрагивают не только уровень, но и суточную кривую выработки данного гормона [7]. Предполагают, что изменение секреции мелатонина при наступлении и развитии менопаузы влияет на метаболические процессы и способствует формированию различных заболеваний, в частности нарушений сна [8]. При этом уровень секреции гормона мелатонина коррелирует со степенью тяжести климактерического синдрома [9].

Помимо многообразия биологических регуляторных эффектов мелатонин обладает антиоксидантной активностью, играет важную роль в развитии окислительного стресса [10]. В предыдущих исследованиях нами было показано, что у женщин наблюдаются повышение активности процессов перекисного окисления липидов и угнетение системы антиоксидантной защиты, наиболее выраженное в период постменопаузы [11].

Доказано, что у женщин с сохраненным менструальным циклом половые гормоны влияют на сон. Так, прогестерон оказывает прямой седативный эффект, стимулируя бензодиазепиновые рецепторы, что способствует повышению активности гамма-аминомасляной кислоты – важнейшего тормозного медиатора, ответственного за наступление сна [12].

Механизм влияния на процесс сна эстрогенов сложнее, чем прогестерона. Показано, что эстрогены удлиняют фазу быстрого сна, уменьшают время засыпания и общее количество спонтанных пробуждений в течение ночи, увеличивают общую продолжительность сна. Доказано, что при проведении гормональной заместительной терапии у женщин в климактерическом периоде увеличивается представленность глубоких стадий медленноволновой фазы сна и фазы быстрого сна, следовательно, улучшается качество сна [13].

Эстрогены участвуют в процессе терморегуляции и способствуют поддержанию наиболее низкой температуры тела в течение ночи. При их дефиците возникает недостаточное снижение ночной температуры тела, что ведет к нарушениям структуры сна – его фрагментации и увеличению представленности поверхностных стадий.

Доказано, что менопауза ассоциирована со смещением пика выработки кортизола во время сна на более раннее время [14]. Эстрогены помогают регулировать время выработки кортизола во время сна и тем самым нормализовать его паттерн, улучшать качество бодрствования и настроение. Кроме того, эти гормоны могут оказывать прямое влияние на настроение через рецепторы в центральной нервной системе за счет модуляции активности нейротрансмиттеров (серотонина и норадреналина). Эстрогены увеличивают как количество постсинаптических серотониновых рецепторов, так и их чувствительность. Они являются агонистами некоторых рецепторов серотонина и гамма-аминомасляной кислоты, также селективно усиливают активность норадреналина в головном мозге за счет снижения активности моноаминоксидазы. Все эти эффекты эстрогенов предполагают возможность их использования в качестве антидепрессантов [15].

Исходя из вышеизложенного, логично предположить, что нарушения сна у женщин в климактерическом периоде могут быть обусловлены как дегенеративными процессами в головном мозге при физиологическом старении, так и инволютивными гормонально-метаболическими изменениями.

Исследования эффективности сна у женщин в климактерическом периоде

L. Maartens и соавт. (2011) провели анкетирование женщин разного возраста и выявили, что жалобы на нарушение сна чаще предъявляют женщины, находящиеся в периоде пери- и постменопаузы [16].

Проспективное крупномасштабное исследование, выполненное учеными Медицинского университета г. Лексингтон (США) среди лиц в возрасте от 47 до 69 лет, показало, что основным симптомом инсомнии у женщин в постменопаузе (физиологической или хирургической) было затрудненное засыпание [17].

Вместе с тем неожиданными оказались результаты Wisconsin Sleep Cohort Study, в рамках которого оценивалось качество сна у женщин в пременопаузе, пери- и постменопаузе (n = 589). Использовались такие методы, как полисомнография и ведение дневника сна в течение четырех – восьми лет [18]. По данным анкетирования в пре- и перименопаузе значительного ухудшения качества сна не отмечалось. Анализ мониторирования в течение ночи показателей полисомнографии показал, что эффективность сна (удлинение общего времени сна и медленноволновой фазы сна) в период постменопаузы и перименопаузы была выше, чем в пременопаузе.

Большое количество работ посвящено роли вазомоторных симптомов, возникающих при нарушении вегетативной регуляции гипоталамуса, обусловленных изменением гормонального статуса у женщин в климактерическом периоде, в генезе инсомнии. Так, по данным Y. Erlik и соавт. (1981), существует взаимосвязь между частотой ночных «приливов» и количеством пробуждений во время сна [19]. Впоследствии J. Shaver и соавт. (1988) обнаружили, что одним из немногочисленных различий, по данным полисомно­графии, у женщин с различным менопаузальным статусом (пре-, пери- и постменопаузой) является уменьшение эффективности сна на фоне выраженных вазомоторных реакций [20].

В ходе исследования, проведенного среди женщин в постменопаузальном периоде, S. Woodward и R. Freedman (1994) выявили статистически значимое снижение эффективности сна (до 95–90%), изменение архитектуры сна и более продолжительное время бодрствования в течение ночи у женщин, предъявляющих жалобы на «приливы» [21].

Роль нарушения вегетативной регуляции у женщин климактерического периода в генезе симптомов инсомнии подтверждается положительным эффектом заместительной гормональной терапии на процесс поддержания сна, его продолжительность и эффективность [22].

Результаты собственного исследования структуры нарушений сна у женщин в климактерическом периоде

В Сомнологическом центре Научного центра проблем здоровья семьи и репродукции человека (Иркутск) нами было проведено исследование структуры нарушений сна у женщин в климактерическом периоде.

Анализ данных анкетирования по опроснику Стэнфордского центра изучения сна показал, что из 146 женщин, включенных в исследование, около половины опрошенных (n = 69, 47,2%) не предъявляли жалоб на нарушения сна (рис. 1).

Был проведен детальный анализ данных анкетирования женщин с нарушениями сна (n = 77, 52,8%). Частота нарушений сна оказалась выше у женщин в постменопаузе, чем в перименопаузе, – 59,5 против 45,8%.

В перименопаузе женщины чаще всего предъявляли жалобы на трудности засыпания (более 20 минут от момента выключения света) (n = 31, 93,3%) и ранние утренние пробуждения (n = 26, 78,8%). В постменопаузе женщин больше всего беспокоили ночные пробуждения (два и более раз за время ночного сна) – 25 (54,9%) случаев (данное нарушение отмечалось у 14 (42,4%) женщин в перименопаузе, p < 0,001) (рис. 2).

Учитывая данные оценки субъективной выраженности симптомов инсомнии, было определено среднее значение индекса тяжести инсомнии. У женщин в перименопаузе этот показатель равнялся 21,3 ± 0,54, а в постменопаузе – 24,8 ± 0,31 (p > 0,05), что в обоих случаях соответствует выраженным нарушениям сна. Несмотря на отсутствие статистически значимых различий, наблюдается тенденция роста данного индекса и соответственно выраженности инсомнических расстройств по мере прогрессирования менопаузы.

Со слов окружающих, жалобы на храп и остановки дыхания во время сна чаще наблюдались у женщин в постменопаузе, чем в перименопаузе: 20 (45,5%) и 8 (33,3%) случаев соответственно (p < 0,001).

Можно предположить, что для женщин в перименопаузальном периоде наиболее характерны пресомнические и постсомнические расстройства, в то время как в постменопаузе доминируют интрасомнические нарушения.

Сравнительный анализ данных анкетирования показал, что суммарный балл по шкале оценки дневной сонливости Эпворта оказался у женщин в постменопаузе в 1,63 раза выше, чем у женщин в перименопаузе: 19,93 ± 0,78 против 12,2 ± 0,42 (p < 0,05). Это позволило предположить наличие более тяжелой степени синдрома обструктивного апноэ сна у женщин в постменопаузальном периоде.

Нами было также определено содержание мелатонина в слюнной жидкости в разное время суток, что дало возможность составить представление о циркадианном ритме секреции данного гормона у женщин в разные фазы климактерия в зависимости от наличия у них нарушений сна (рис. 3).

У женщин в перименопаузе, не имеющих нарушений сна, наибольшее содержание мелатонина отмечалось в ночные часы – 10,03 ± 7,38 пг/мл (рис. 4). К утру уровень мелатонина снижался до 6,86 ± 4,42 пг/мл, в дневные и вечерние часы составлял 4,91 ± 3,36 и 4,94 ± 5,20 пг/мл соответственно. Такая суточная секреция мелатонина является физиологической. У пациенток с нарушениями сна секреция мелатонина в течение суток была изменена. Самый высокий уровень данного гормона был зарегистрирован в утренние часы – 10,52 ± 6,20 пг/мл. Концентрация мелатонина у пациенток с нарушениями сна в дневные, вечерние и ночные часы была ниже, чем у пациенток без нарушений сна, в 2,2 (p < 0,05), 2,3 (p < 0,05) и 1,3 раза соответственно. При этом в утренние часы уровень мелатонина у женщин с нарушениями сна был в 1,5 раза выше (p < 0,05), чем у женщин без нарушений сна.

У женщин в постменопаузе без нарушений сна наивысший пик секреции мелатонина приходился на утренние часы – 11,02 ± 8,16 пг/мл (рис. 5). В дневные и вечерние часы содержание мелатонина понижалось до 2,21 ± 1,16 и 1,42 ± 1,30 пг/мл соответственно. К ночи уровень гормона значимо повышался до 5,66 ± 2,25 пг/мл относительно вечернего времени. У женщин с нарушениями сна отмечалась похожая тенденция распределения секреции мелатонина. В ранние утренние и ночные часы содержание мелатонина было наибольшим и составляло 9,54 ± 8,49 и 8,29 ± 6,59 пг/мл соответственно. В дневные и вечерние часы уровень мелатонина практически не отличался – 3,60 ± 3,78 и 2,02 ± 1,79 пг/мл соответственно.

Таким образом, в перименопаузе нарушения сна связаны с измененной секрецией мелатонина в течение суток. Однако в постменопаузе данной связи не выявлено: снижение секреции мелатонина наблюдалось как при нарушениях сна, так и без таковых. С биоритмологической позиции климактерический синдром характеризуется клинической реализацией дезадаптации организма женщины в условиях, требующих повышенной активности адаптивной системы организма. При наступлении менопаузы у женщин с нарушениями сна и соответственно климактерическим синдромом можно говорить о связи дезадаптации с пониженным уровнем мелатонина в организме. В постменопаузе на формирование дезадаптивных процессов у женщин, вероятно, оказывают влияние другие факторы.

Выводы

Изучение особенностей циркадианного ритма секреции мелатонина как одного из основных регуляторов процесса сна и установление патогенетической роли мелатонина в формировании нарушений сна у женщин климактерического периода позволили нам разработать патогенетические рекомендации по коррекции нарушений сна у женщин в климактерическом периоде и патогенетически обосновать применение препаратов мелатонинового ряда в качестве заместительной таргетной терапии нарушений сна.

С целью нормализации и сдвига хронобиологических ритмов секреции мелатонина женщинам в климактерическом периоде мы рекомендуем проводить терапию препаратами мелатонина (прием в дозе 3 мг в вечерние часы) и светотерапию в ранние утренние часы в спектре «голубой волны» по 15–20 минут. Показано, что прием 3 мг мелатонина в течение трех – шести месяцев позволяет повысить качество и продолжительность сна, снизить уровень лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, восстановить овариальный цикл, значительно улучшить функцию щитовидной железы, уменьшить частоту «горячих приливов» с сердцебиением, полностью исключить утреннюю депрессию и улучшить настроение [23].

Представленный в России лекарственный препарат мелатонина Мелаксен («Юнифарм Инк.», США) широко применяется в качестве адаптогена для нормализации биологических ритмов [24]. Результаты нашего исследования позволяют рекомендовать использовать этот препарат в гинекологической эндокринологии для коррекции нарушений сна при климактерическом синдроме у женщин в возрасте от 45 до 60 лет.