Лечение аллергического ринита с позиции новых международных руководств: роль топической комбинированной терапии

Рис. 1. Классификация ринита

Рис. 2. Ступенчатая терапия аллергического ринита, основанная на контроле симптомов

Критерии контроля аллергического ринита

Рис. 3. Динамика назальных симптомов САР по шкале TNSS

Рис. 4. Динамика неназальных симптомов САР по шкале TNNSS

Рис. 5. Изменение (повышение) качества жизни больных к концу исследования на фоне лечения

Введение

Аллергический ринит (АР) не относится к числу тяжелых и жизнеугрожающих заболеваний, но его медико-социальное значение обусловлено высокой распространенностью среди детей, подростков и взрослых. Распространенность АР среди детей, исходя из их самооценки (вопросники), – 2–25% [1], среди взрослых – 1–40% [2, 3]. Распространенность подтвержденного диагноза АР среди взрослого населения Европы варьируется от 17 до 28,5% [2].

Результаты исследований последних лет свидетельствуют о росте заболеваемости АР, особенно в странах с изначально низкой распространенностью.

Аллергический ринит существенно снижает качество жизни больных, способность к обучению и профессиональной деятельности, нарушает сон.

В недавнем исследовании, проведенном в Великобритании, 90% больных АР пропустили от двух до 15 рабочих или учебных дней из-за выраженных симптомов заболевания [4].

АР часто ассоциирован с бронхиальной астмой (БА), которую выявляют у 15–38% больных АР [5, 6]. Назальные симптомы, характерные для АР, имеют место у 6–85% пациентов с БА [7–9]. АР также тесно связан с острым и хроническим риносинуситом, аллергическим конъюнктивитом, экссудативным средним отитом [2]. Прямые и непрямые финансовые затраты, связанные с АР, значительны, причем непрямые расходы, обусловленные временной нетрудоспособностью или снижением производительности труда, превышают таковые при БА.

За последние 20 лет были разработаны международные руководства по диагностике и лечению АР, которые существенно улучшили ведение пациентов. Основным документом признано руководство ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma, Аллергический ринит и его влияние на астму). Впервые о создании ARIA заговорили на семинаре Всемирной организации здравоохранения в 1999 г. [10]. Такой документ был призван по-иному классифицировать аллергический ринит, развить концепцию коморбидности при астме и рините, предложить основные принципы ведения пациентов, которые могли быть использованы в глобальном масштабе для всех стран и групп населения [10]. Документ ARIA распространен и внедрен в более чем 70 странах мира. В настоящее время комитет ARIA сосредоточен на внедрении новых технологий для персонализированной и прогностической медицины. ARIA неоднократно пересматривали, в частности в 2008 г. [2] и 2010 г. [11]. ARIA-2010 стал первым руководством в аллергологии, основанным на подходе GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation). Это метод оценки достоверности доказательств (известный как качество доказательств или уверенность в оценках эффекта) и силы рекомендаций в области здравоохранения [12] без влияния коммерческих организаций и четкой декларации и раскрытии потенциального конфликта интересов экспертов – членов группы ARIA.

В соответствии с подходом GRADE рекомендации могут быть либо сильными, либо условными в зависимости от уверенности экспертов в том, что принесет пациентам больше пользы, чем вреда. Формулировки рекомендаций отражают их силу. Слова экспертов «мы рекомендуем» предназначены для сильных рекомендаций, слова «мы предлагаем» – для условных рекомендаций.

Со времени последнего пересмотра ARIA в 2010 г. появились новые препараты и методы лечения АР. В связи с этим экспертный комитет в 2016 г. выпустил пересмотренный документ, в котором были обозначены новые вопросы, требующие ответа и рекомендаций, или пересмотрены существующие рекомендации, требующие обновления обзора доказательств и потенциального обновления собственно рекомендаций [13].

Формы аллергического ринита

Сезонный аллергический ринит (САР) возникает при сенсибилизации к пыльцевым и грибковым аллергенам: пыльце деревьев, злаковых и сорных трав, спорам грибов Cladosporium, Penicillium, Alternaria, Aspergillus и др.

Круглогодичный аллергический ринит развивается у пациентов с сенсибилизацией к аллергенам клещей домашней пыли, библиотечной пыли, эпидермальным аллергенам животных и птиц, инсектным аллергенам, аллергенам плесневых грибов, пищевых продуктов и лекарственных препаратов при постоянном приеме, профессиональным аллергенам.

Современная классификация АР, в основе которой лежат длительность и тяжесть симптомов, была предложена международными сообществами Европейской академией аллергологии и клинической иммунологии (European Academy of Allergy and Clinical Immunology, EAACI), Всемирной организацией по аллергии (World Allergy Organization) (EAACI/WAO, ARIA 2008 и 2010 гг.) [1].

Аллергический ринит подразделяют на интермиттирующий (симптомы отмечаются менее четырех дней в неделю или менее четырех недель в году) и персистирующий (более четырех дней в неделю и менее четырех недель в году). Эта классификация успешно применяется в нашей стране на протяжении многих лет.

По тяжести течения АР может быть легким (незначительные клинические проявления болезни, не нарушающие дневную активность и сон) и средним/тяжелым (симптомы нарушают сон пациента, негативно отражаются на работоспособности, учебе, занятиях спортом).

Диагноз АР часто основан на клинических симптомах и эмпирической эффективности антигистаминных препаратов и интраназальных глюкокортикостероидов (ИГКС), однако верифицированный диагноз АР можно поставить только после специфического аллергологического обследования, которое служит и дифференциально-диагностическим приемом в отношении неаллергического ринита.

Существует несколько видов неаллергических/неинфекционных ринитов: гормональный, медикаментозный, неаллергический эозинофильный, ринит, индуцированный пищей, ирритантный, атрофический, эмоциональный и идиопатический/вазомоторный (рис. 1). Как показали результаты исследований последних лет, свыше 47% (47,0–62,5%) больных с симптомами ринита, ранее диагностированного как неаллергический или идиопатический ринит, имеют локальную (в назальной слизистой оболочке) гиперпродукцию аллерген­специфических IgE и положительный назальный провокационный тест с такими аллергенами, как клещ домашней пыли, Alternaria alternata, пыльца злаковых трав и оливы [14–18]. Эта форма АР называется локальной.

Пациенты с локальным АР имеют клинический фенотип круглогодичного или сезонного АР (как правило, среднетяжелого/тяжелого течения), Th₂-профиль воспаления в слизистой оболочке носа, но отрицательные кожные пробы с аллергенами и отсутствие аллергенспецифических IgE в сыворотке крови. Диагностика локального АР проводится с помощью назальных провокационных тестов с аллергенами [14–18].

Терапия

Основные принципы терапии АР включают в себя:

• предотвращение или сокращение контакта с аллергенами и триггерами;
• применение фармакотерапии;
• проведение специфической иммунотерапии аллергенами;
• обучение пациента.

Ступенчатая терапия АР, предложенная ARIA-2008, получила дальнейшее развитие в позиционной статье Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии, посвященной ринитам у детей [19], и документе PRACTALL, статье, посвященной фенотипам и эндотипам ринитов, в которой обсуждается концепция лечения АР на основании контроля симптомов (рис. 2, таблица) [20].

В настоящее время единого определения контроля ринита, равно как и инструмента для его оценки, не существует. Однако несколько вопросников (CARAT, RCAT, VAS и др.), предназначенных для этих целей, активно изучаются [11–24]. Большинство разработанных вопросников основаны на оценке дневных и ночных симптомов, степени их влияния на работоспособность, способность к обучению и сон, а также требуемой терапии и необходимости в ее увеличении. Период оценки контроля симптомов АР колеблется от одной до четырех недель, предшествующих консультации [21, 22].

Приведенные в таблице критерии (симптомы и качество жизни) предлагается оценивать за последние четыре недели. Любое отклонение от приведенных критериев указывает на потерю контроля, и терапия step-up (cтупень вверх) может быть рассмотрена, как при увеличении потребности в препаратах «спасения» (деконгестанты, пероральные ГКС). Безусловно, полезны объективные тесты для оценки назального дыхания: измерение назальной пиковой скорости вдоха, риноманометрия и очень простой для применения в обычной клинической практике тест «дыхание с закрытым ртом» (таблица). Не следует забывать, что сопутствующие АР заболевания (БА, риносинусит, синдром обструктивного апноэ/гипопноэ сна) также способны влиять на контроль симптомов.

Для достижения контроля предлагается терапия, состоящая из четырех ступеней. Каждая из них включает различные варианты фармакологической терапии в зависимости от выраженности симптомов АР (рис. 2) [20]. Принцип ступенчатого подхода к лечению АР, как и при БА, заключается в увеличении объема терапии/переходе на ступень вверх (step-up) в отсутствие контроля симптомов АР и снижении объема терапии/переходе на ступень вниз (step-down) в случае достижения и поддержания контроля симптомов АР.

Итак, для контроля симптомов АР в настоящее время применяются следующие группы фармакологических препаратов: пероральные и топические (интраназальные) антигистаминные, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, ИГКС и комбинированные препараты ИГКС и интраназального антигистаминного препарата (АГП) азеластина. На отечественном фармацевтическом рынке представлен единственный препарат из этой группы – фиксированная комбинация азеластина гидрохлорида 140 мкг + мометазона фуроата 50 мкг в форме назального спрея (Момат Рино Адванс®, Glenmark Pharmaceuticals Ltd, Индия).

Эффективность препарата Момат Рино Адванс®

Эффективность препарата изучали в открытом многоцентровом клиническом исследовании, проведенном в 16 центрах РФ и включавшем 220 пациентов 18–65 лет с установленным диагнозом САР среднетяжелого/тяжелого течения [25].

На фоне лечения отмечалось выраженное снижение назальных симптомов, оцениваемое по общей шкале назальных симптомов TNSS (Total Nasal Symptom Score), в среднем на 89,6% относительно исходного уровня (р < 0,05) и неназальных симптомов, оцениваемых по общей шкале неназальных симптомов TNNSS (Total Non-Nasal Symptom Score), в среднем на 92,8% относительно исходного уровня (p < 0,05) (рис. 3 и 4) у пациентов, получавших исследуемый препарат и препараты сравнения (оригинальные препараты азеластина гидрохлорид и мометазона фуроат, применяемые в комбинации друг с другом из отдельных устройств).

Анализ качества жизни пациентов с помощью стандартизированного вопросника RQLQ (Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire) показал значимую положительную динамику в результате терапии исследуемым препаратом и препаратами сравнения (p < 0,05) (рис. 5). Разницы между исследуемым препаратом и препаратами сравнения в отношении редукции назальных и неназальных симптомов САР и улучшения качества жизни больных не зафиксировано. Все изучаемые препараты показали высокую безопасность и хорошую переносимость [25].

У пациентов с САР в период пика сезона пыления симптомы ринита влияют на все аспекты жизни – от когнитивной функции до нарушения сна и способности управлять автомобилем. Снижение качества жизни может быть обусловлено не только клиническими проявлениями собственно ринита, но и воздействием множества лекарственных препаратов, применяемых для облегчения симптомов, в частности седативных АГП первого поколения. Именно этим объясняется поиск эффективных и безопасных топических препаратов, лишенных системного эффекта, для контроля симптомов АР. Результаты указанного исследования выявили высокую эффективность как исследуемого препарата Момат Рино Адванс®, так и препаратов сравнения в отношении назальных и неназальных симптомов САР, оцениваемых по рейтинговым шкалам TNSS и TNNSS. Это свидетельствует о высокой эффективности комбинации ИГКС и топического АГП в отношении контроля симптомов среднетяжелого/тяжелого АР.

Эффективность фиксированной комбинации ИГКС и азеластина в отношении выраженных симптомов АР убедительно продемонстрирована и в других исследованиях [4, 26]. Все участники российского исследования имели симптомы среднетяжелого/тяжелого САР с умеренной или выраженной заложенностью носа, что значительно снижало качество их жизни согласно RQLQ. В таких ситуациях крайне важно как можно быстрее облегчить состояние больных. В ходе исследования эффект отмечался уже спустя неделю от начала лечения: выраженность назальных симптомов у всех пациентов уменьшилась в среднем на 58,5%, неназальных – на 66,5% [25]. Такой значительный и быстрый эффект обусловлен комбинированным действием ИГКС и топического АГП, обеспечивающим контроль не только назальных, но и глазных симптомов САР.

Рекомендации ARIA-2016

Вернемся к рекомендациям ARIA. Эксперты предлагают обновленные рекомендации по использованию пероральных АГП, антагонистов лейкотриеновых рецепторов (АЛР), интраназальных АГП (ИАГП) в комбинации с ИГКС и новые рекомендации по использованию комбинаций пероральных и интраназальных препаратов. Внимание экспертов было сосредоточено на шести вопросах.

1. Должна ли комбинация перорального AГП и ИГКС в сравнении с монотерапией ИГКС использоваться в лечении АР?
2. Должна ли комбинация ИАГП и ИГКС в сравнении с монотерапией ИГКС использоваться в лечении АР?
3. Должна ли комбинация ИАГП и ИГКС в сравнении с интраназальным АГП использоваться в лечении АР?
4. Должны ли антагонисты лейкотриеновых рецепторов (АЛР) в сравнении с пероральными АГП использоваться в лечении АР?
5. Должны ли ИАГП в сравнении с ИГКС использоваться в лечении АР?
6. Должны ли ИАГП в сравнении с пероральными АГП использоваться в лечении АР?

Рекомендации экспертов основаны на анализе результатов всех клинических исследований, доступных в электронных базах данных Medline, Embase и Cochrane CENTRAL и касающихся обозначенных выше вопросов. Члены руководящей группы экспертов сочли важными для пациентов такие факторы: носовые и глазные симптомы, качество жизни, работоспособность/способность учиться и неблагоприятные эффекты. В общем комбинированные назальные симптомы, окулярные симптомы, качество жизни, эффективность работы/обучения и серьезные побочные эффекты считались критическими при формулировании рекомендаций, а индивидуальные симптомы, неблагоприятные эффекты, которые не были серьезными или не приводили к прекращению лечения, считались важными, но не критичными. Как уже отмечалось, рекомендации ARIA-2016 подготовлены с позиции GRADE – достоверности доказательств и силы рекомендаций. Эксперты используют формулировку «мы рекомендуем» для сильных рекомендаций, «мы предлагаем» для условных рекомендаций [13]. Эксперты подчеркивают, что рекомендации ARIA (как, впрочем, и все рекомендации) не следует рассматривать как обязательный стандарт терапии. Они призваны помочь пациентам, родителям маленьких пациентов, клиницистам и другим специалистам здравоохранения в принятии рациональных и обоснованных решений. Рекомендации предназначены для типичных ситуаций, поскольку рекомендаций с учетом всех уникальных индивидуальных обстоятельств, возникающих в реальной клинической практике, не существует. Еще один важный момент: рекомендации ARIA-2016 касаются прежде всего пациентов со среднетяжелым/тяжелым АР, поскольку именно они обычно становятся участниками клинических исследований. Сказанное означает, что данные рекомендации в меньшей степени применимы к пациентам с легким АР, которые часто не обращаются за медицинской помощью и самостоятельно справляются с симптомами с помощью безрецептурных препаратов.

Большинство рекомендаций основано на доказательствах с низкой или очень низкой достоверностью, как правило вследствие неточности оценочных эффектов из-за небольшого количества пациентов, включенных в анализированные исследования. Для решения этих вопросов необходимо проведение тщательно подготовленных рандомизированных контролируемых клинических исследований, которые позволят оценить достоверность и силу эффекта [13]. Тем не менее новые рекомендации экспертов ARIA-2016 полезны как для врачей-специалистов (аллергологов-иммунологов, оториноларингологов), так и врачей общей практики, терапевтов и педиатров.

В рекомендациях затронут важный вопрос комбинированной терапии среднетяжелого/тяжелого АР. Последние годы на фармацевтических рынках ряда стран, включая Россию, стали доступны препараты фиксированной комбинации ИГКС/азеластина, характеризующиеся рядом преимуществ (более быстрый и выраженный терапевтический эффект) перед отдельными компонентами. Эксперты ARIA-2016 рекомендуют комбинацию ИГКС и ИАГП при среднетяжелом/тяжелом сезонном и круглогодичном АР, причем в сравнении с монотерапией ИГКС они отмечают одинаковую силу рекомендации и достоверность доказательств. В сравнении же с монотерапией ИАГП у больных САР предпочтительна комбинация ИГКС и ИАГП.

Отметим, что другие профессиональные сообщества, например Американская академия оториноларингологии, в своих руководствах подчеркивают, что для пациентов с неадекватным контролем симптомов АР на фоне монотерапии ИГКС или АГП комбинация ИГКС и ИАГП считается эффективной стратегией [27].

В рекомендациях двух американских сообществ аллергологов и клинических иммунологов также указывается на потенциальную значительную пользу от применения ИГКС + ИАГП [28]. Данная комбинация может рассматриваться на основе ограниченных данных, особенно для смешанного ринита (АР и неаллергического неинфекционного ринита).

Заключение

Аллергический ринит существенно снижает качество жизни больных. Приблизительно у 2/3 пациентов с АР отмечаются среднетяжелые/тяжелые симптомы, зачастую не контролируемые монотерапией ИГКС. У таких пациентов терапией выбора может стать фиксированная комбинация ИГКС и азеластина, в частности препарат мометазона фуроат/азеластин (Момат Рино Адванс®), одобренный для применения в России у взрослых пациентов с САР.