количество статей
4669
вход
Клинические случаи

Мабтера (ритуксимаб) в терапии прогностически неблагоприятных вариантов В-клеточных лимфом у детей

Т.Т. Валиев
НИИ детской онкологии и гематологии ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Онкология, Гематология и Радиология" №3
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Неходжкинские лимфомы (НХЛ) составляют около 12% среди злокачественных опухолей детского возраста и находятся на 3-м месте в структуре онкологической заболеваемости детей после острых лейкозов и опухолей центральной нервной системы (ЦНС) [1]. Примерно 60% всех НХЛ составляют опухоли из периферических В-клеток (В-НХЛ), которые в детском возрасте представлены лимфомой Беркитта (ЛБ), диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДВККЛ) и первичной медиастинальной (тимической) В-крупноклеточной лимфомой (ПМВККЛ) [2]. Данные опухоли происходят из зрелых В-клеток и характеризуются разнообразными клиническими проявлениями с поражением нодальных и экстранодальных органов, быстрой диссеминацией и чрезвычайно агрессивным клиническим течением [3]. 
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: лимфома, опухоль, диссеминация, ритуксимаб, Мабтера, дексаметазон, метотрексат, циклофосфамид
Неходжкинские лимфомы (НХЛ) составляют около 12% среди злокачественных опухолей детского возраста и находятся на 3-м месте в структуре онкологической заболеваемости детей после острых лейкозов и опухолей центральной нервной системы (ЦНС) [1]. Примерно 60% всех НХЛ составляют опухоли из периферических В-клеток (В-НХЛ), которые в детском возрасте представлены лимфомой Беркитта (ЛБ), диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДВККЛ) и первичной медиастинальной (тимической) В-крупноклеточной лимфомой (ПМВККЛ) [2]. Данные опухоли происходят из зрелых В-клеток и характеризуются разнообразными клиническими проявлениями с поражением нодальных и экстранодальных органов, быстрой диссеминацией и чрезвычайно агрессивным клиническим течением [3]. 
Таблица 1. Характеристика детей с В-НХЛ
Таблица 1. Характеристика детей с В-НХЛ
Рис. 1. Бессобытийная выживаемость детей с прогностически неблагоприятными вариантами В-НХЛ в зависимости от включения в программу ПХТ Мабтеры (ритуксимаба) (р = 0,09)
Рис. 1. Бессобытийная выживаемость детей с прогностически неблагоприятными вариантами В-НХЛ в зависимости от включения в программу ПХТ Мабтеры (ритуксимаба) (р = 0,09)

Современные программы полихимиотерапии (ПХТ), включающие дексаметазон, метотрексат, циклофосфамид, вепезид, цитозар, винкристин и антрациклиновые антибиотики, позволяют добиться выздоровления у 95–100% больных с начальными стадиями и 1–2-й прогностическими группами риска [4], в то время как при III–IV стадиях и прогностически неблагоприятных 3–4-й группах риска лечение менее эффективно – бессобытийная выживаемость (БСВ) составляет около 70% [5], что диктует необходимость поиска новых препаратов для совершенствования программ ПХТ прогностически неблагоприятных вариантов В-НХЛ. Одним из таких препаратов стала Мабтера (ритуксимаб) («Ф. Хоффман – Ля Рош Лтд», Швейцария), применение которой вместе с ПХТ (иммунохимиотерапия) значительно улучшило показатели БСВ при В-НХЛ у взрослых пациентов [6].

Ритуксимаб является химерным моноклональным анти-CD20 антителом, которое состоит из константного (человеческого) и вариабельных (мышиных) регионов. Такая структура обеспечивает высокоспецифическое связывание препарата с CD20-положительными клетками и низкую иммуногенность. Мишенью действия препарата является трансмембранный антиген CD20, который участвует в транспортировке ионов кальция через клеточную мембрану и дифференцировке В-клеток. В онтогенезе В-лимфоцита CD20 появляется на стадии пре-В-клетки и исчезает на этапе формирования плазматической клетки [7].

Механизм действия Мабтеры (ритуксимаба) обусловлен активацией компонентов комплемента (комплемент-зависимая цитотоксичность), антитело-зависимой цитотоксичностью, индукцией апоптоза, непосредственным антипролиферативным эффектом. Кроме того, ритуксимаб обладает синергизмом действия с глюкокортикостероидами и антрациклиновыми антибиотиками [8].

Максимальная концентрация Мабтеры (ритуксимаба) в плазме крови составляет 465 мг/л, а период полувыведения – 8,6 сут. Плазменный клиренс достигает 0,038 л/ч. Следы Мабтеры (ритуксимаба) можно обнаружить в организме даже через 6 мес. после его введения [9]. 

Исторически становление режимов ПХТ в лечении В-НХЛ шло по пути эскалации доз химиопрепаратов, результатом чего стало повышение показателей общей и БСВ [10]. В настоящее время ПХТ при В-НХЛ носит мультиагентный характер, при этом важным условием успешного лечения является соблюдение интервалов (тайминга) между блоками ПХТ [11]. Учитывая сравнительно низкие показатели БСВ при прогностически неблагоприятных группах риска у детей с В-НХЛ, предложено проведение иммунохимиотерапии с Мабтерой (ритуксимабом) у данной категории больных.

На современном этапе в детской онкогематологии режимы терапии с Мабтерой (ритуксимабом) только начинают отрабатываться. Предлагается использование Мабтеры в режиме терапевтического «окна» (за 5 дней до начала основного курса ПХТ) [12], а также непосредственно перед началом каждого блока ПХТ, ­изучаются возможности включения ритуксимаба в программы поддерживающей терапии [13].

Материалы и методы

В исследование ДОГ РОНЦ было включено 38 детей, которым с октября 1999 г. по февраль 2010 г. впервые был установлен диагноз В-НХЛ, распространенная стадия (III–IV ст.), прогностически неблагоприятная (3–4-я гр.) группа риска. 18 детей составили группу сравнения, которым проводилось лечение по протоколу B-NHL-BFM95, а в программу лечения детей основной группы (n = 20) к протоколу B-NHL-BFM95 была добавлена Мабтера (ритуксимаб), которая вводилась в 0-й день каждого блока ПХТ в дозе 375 мг/м2. Согласно программе ПХТ B-NHL-BFM95 при 3-й прогностической группе риска проводится 5 блоков ПХТ, включающих дексаметазон, цитозар, винкристин, вепезид, высокие дозы метотрексата, циклофосфан, доксорубицин (АА-ВВ-СС-АА-ВВ), тогда как при 4-й группе – 6 блоков (АА-ВВ-СС-АА-ВВ-СС). Всего было проведено 112 введений Мабтеры (ритуксимаба) (при 3-й группе риска – по 5, а при 4-й группе риска – по 6 инъекций).

Стадия опухолевого процесса устанавливалась по классификации S. Murhpy [14], а прогностическая группа риска – согласно критериям, разработанным немецкой группой исследователей BFM [15]. Распространенность опухолевого процесса оценивалась с помощью методов лучевой диагностики (ультразвуковое исследование, рентгеновская компьютерная томография, а в ряде случаев – магнитно-резонансная томография) и радиоизотопных методов (67Ga и 99Tc). Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы SRSS10.

Результаты и обсуждение

Согласно классификации опухолей кроветворной и лимфоидной тканей ВОЗ (2008) [16], на основании морфо-иммунологического и в ряде случаев цитогенетического исследования опухолевой ткани среди всех пациентов с В-НХЛ (38 детей) ЛБ была диагностирована у 76%, ДВККЛ – у 10% и ПМВККЛ – у 14% больных. Состояние детей при поступлении было тяжелым и крайне тяжелым, что обусловлено выраженным лимфопролиферативным синдромом, интоксикацией, кахексией, острой почечной недостаточностью, вызванной синдромом спонтанного опухолевого лизиса. При локализации опухоли в средостении отмечалось затруднение дыхания за счет сдавления опухолью трахеи и выраженного синдрома верхней полой вены. У большинства больных размеры опухоли превышали 10 см, у половины пациентов был выявлен опухолевый асцит, у 20% – плеврит, в 30% случаев отмечалось поражение костного мозга, у 15% больных – ЦНС. В период проведения префазы (дексаметазон и циклофосфан) протокола B-NHL-BFM95 развился синдром острого лизиса опухоли, потребовавший проведения гемодиафильтрации у 20% больных основной группы и у 11,2% детей из группы сравнения.

В целом основная группа и группа сравнения оказались сопоставимы по полу, возрасту, морфо-иммунологическому варианту В-НХЛ, стадиям и группам риска (табл. 1).

Полная ремиссия (ПР) была достигнута у 100% больных, получавших Мабтеру, показатель БСВ в этой группе составил 93,10 +/- 6,78% (медиана наблюдения 41,32 +/- 3,14 мес.). В группе сравнения ПР была получена у 72% больных, частичная ремиссия (ЧР) – у 20%. Следует отметить, что все случаи ЧР при прогностически неблагоприятных группах риска В-НХЛ закончились прогрессированием опухоли и БСВ составила 72,2 +/- 10,56% (медиана наблюдения 103,78 +/- 14,6 мес.) (рис. 1).

Переносимость ритуксимаба оказалась удовлетворительной. Побочные реакции отмечались, как правило, при первом введении препарата у 8 (40%) детей и  были представлены крапивницей, кожным зудом и в одном случае бронхоспазмом. Данные реакции быстро купировались введением антигистаминных препаратов, дополнительное назначение глюкокортикоидов потребовалось 2 (10%) больным. При последующих введениях ритуксимаба побочных реакций не было.    

Химиотерапию дети переносили удовлетворительно. Длительность циркуляции метотрексата после его введения в высоких дозах (5000 мг/м2) не увеличилась в обеих анализируемых группах пациентов и составила 66–72 часа. Инфекционные осложнения отмечались в различной степени у всех больных. Так, мукозит II–IV степени после проведения ПХТ с метотрексатом  был выявлен у 100% детей в обеих группах. Длительность миелотоксического агранулоцитоза (МТА) составила от 3 до 7 дней, наиболее длительным был МТА после блока СС, включающего цитозар (3000 мг/м2 х 2 р/д). При оценке профиля безопасности терапии оказалось, что частота фебрильных нейтропений, гематологическая токсичность и инфекционные осложнения были сопоставимы в обеих группах больных.

Таким образом, иммунохимиотерапия по программе B-NHL-BFM95 с Мабтерой (ритуксимабом) в условиях адекватной сопроводительной терапии позволила увеличить число полных ремиссий до 100% против 72% в группе сравнения, а также улучшить показатели выживаемости детей с крайне неблагоприятными группами риска и поздними стадиями В-НХЛ. Включение Мабтеры (ритуксимаба) не привело к увеличению частоты инфекционных осложнений и усилению токсичности терапии. Следует полагать, что дальнейшие исследования, направленные на изучение молекулярно-генетических основ лимфомогенеза, позволят определить новые мишени для таргетной терапии НХЛ у детей, индивидуализировать лечение и повысить выживаемость большинства пациентов. В настоящее время можно рекомендовать использование Мабтеры в сочетании с химиотерапией у данного контингента больных.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: лимфома, опухоль, диссеминация, ритуксимаб, Мабтера, дексаметазон, метотрексат, циклофосфамид

1. Аксель Е.М., Горбачева И.А. Заболеваемость детей злокачес­твенными новообразованиями и смертность от них в России и странах СНГ в 2007 г. // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2009. Т. 9. № 3. С. 139–156.
2. Валиев Т.Т. Диагностика неходжкинских лимфом у детей: современный взгляд на проблему (обзор литературы) // Детская онкология. 2008. № 1. С. 22–35.
3. Al-Samawi A.S., Aulaqi S.M., Al-Thobhani A.K. Childhood lymphomas in Yemen. Clinicopathological study // Saudi. Med. J. Vol. 30. 2009. № 9. P. 1192–1196.
4. Woessmann W., Seidemann K., Mann G. et al. The impact of the methotrexate administration schedule and dose in the treatment of children and adolescents with B-cell neoplasms: a report of the BFM Group Study NHL-BFM95 // Blood. Vol. 105. 2005. № 3. P. 948–958.
5. Attarbaschi A., Mann G., Dworzak M. et al. Malignant non-Hodgkin’s lymphoma of childhood and adolescence in Austria: therapy results between 1986 and 2000 // Wien. Klin. Wochenschr. Vol. 114. 2002. № 23–24. P. 978–986.
6. Plosker G.L., Figgitt D.P. Rituximab: a review of its use in non-Hodgkin’s lymphoma and chronic lymphocytic leukaemia // Drugs. Vol. 63. 2003. № 8. P. 803–843.
7. Тупицын Н.Н. Структура и функции иммунной системы человека // Клиническая онкогематология: руководство для врачей / Под ред. М.А. Волковой. М.: «Медицина», 2007. С. 46–65.
8. Мабтера 4 года в России. Отечественный опыт и перспективы / Под ред. И.В. Поддубной. М., 2004. 90 с.
9. Tran L., Baars J.W., Aarden L. et al. Pharmacokinetics of rituximab in patients with CD20 positive B-cell malignancies // Hum. Antibodies. Vol. 19. 2010. № 1. P. 7–13.
10. Барях Е.А., Валиев Т.Т., Звонков Е.Е. и др. Интенсивная терапия лимфомы Беркитта: описание двух клинических случаев // Гематол. и трансфузиол. Т. 52. 2007. № 1. С. 41–43.
11. Самочатова Е.В., Шелихова Л.Н., Мякова Н.В. и др. Ритуксимаб (Мабтера) в лечении диффузных В-крупноклеточных лимфом у детей и подростков // Детская онкология. 2007. № 3–4. С. ­52–60.
12. Meinhardt A., Burkhardt B., Zimmermann M. et al. Phase II window study on rituximab in newly diagnosed pediatric mature B-cell non-Hodgkin’s lymphoma and Burkitt leukemia // J. Clin. Oncol. Vol. 28. 2010. № 19. P. 3115–3121.
13. Bilić E., Femenić R., Konja J. et al. CD20 positive childhood B-non Hodgkin lymphoma (B-NHL): morphology, immunophenotype and a novel treatment approach: a single center experience // Coll. Antropol. Vol. 34. 2010. № 1. P. 171–175.
14. Murphy S.B. Classification, staging and end results of treatment of childhood non-Hodgkin’s lymphomas: dissimilarities from lymphomas in adults // Semin. Oncol. Vol. 7. 1980. № 3. P. 332–339.
15. Shukla N.N., Trippett T.M. Non-Hodgkin’s lymphoma in children and adolescents // Curr. Oncol. Rep. Vol. 8. 2006. № 5. P. 387–394.
16. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues / Ed. by S.H. Swerdlow, E. Campo, N.L. Harris, E.S. Jaffe et al. 2008. IARC Press. 439 p.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?


ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео