количество статей
6363
Загрузка...
Клинические случаи

Меридиа – эффективное средство для снижения веса и нормализации метаболических нарушений при ожирении и сахарном диабете 2 типа

А.М. Мкртумян
Е.В. Бирюкова
МГМСУ, Москва
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Эндокринология" №2
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
 Ожирение – угроза для человечества, и об этом в 1997 году объявил ВОЗ. К началу XXI века уже 20-25% взрослого населения планеты имели ожирение, а около 40-50% – избыточную массу тела. Рост распространенности ожирения отмечается во всех половозрастных группах, а среди детей и подростков более чем удвоился по сравнению с 1976 годом. В России избыточную массу тела имеет около 40% населения. Согласно эпидемиологическим прогнозам, предполагается, что к 2025 году ожирением будет страдать около 40% мужчин и 50% женщин.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: снижение веса, метаболические нарушения, ожирение, сахарный диабет, Меридиа
 Ожирение – угроза для человечества, и об этом в 1997 году объявил ВОЗ. К началу XXI века уже 20-25% взрослого населения планеты имели ожирение, а около 40-50% – избыточную массу тела. Рост распространенности ожирения отмечается во всех половозрастных группах, а среди детей и подростков более чем удвоился по сравнению с 1976 годом. В России избыточную массу тела имеет около 40% населения. Согласно эпидемиологическим прогнозам, предполагается, что к 2025 году ожирением будет страдать около 40% мужчин и 50% женщин.
Таблица 1. Динамика гемодинамических и метаболических  показателей на фоне терапии Меридиа
Таблица 1. Динамика гемодинамических и метаболических показателей на фоне терапии Меридиа

Экономические затраты в связи с лечением ожирения и его осложнений очень велики: в развитых странах мира расходы на лечение ожирения и сопутствующих ему заболеваний составляют 8-10% от всех затрат на здравоохранение (25). Суммарный экономический вред вследствие ожирения превышает таковой в сравнении с онкологическими заболеваниями (11, 13). Средняя продолжительность жизни больных ожирением на 8-10 лет короче, чем у людей с нормальной массой тела. Увеличение массы тела всего лишь на 0,4 кг увеличивает риск смерти на 2% у лиц в возрасте 50-62 лет. Только в США от последствий ожирения умирают более 400000 человек в год.

К сожалению, не только пациенты, но и некоторые врачи не считают ожирение серьезным заболеванием. Кроме того, часто недооценивается отрицательное влияние ожирения на общее состояние здоровья, особенно на сердечно-сосудистую систему. Известно, что ожирение и сердечно-сосудистые заболевания тесно взаимосвязаны между собой (21). Так, вероятность развития артериальной гипертензии (АГ) у лиц с избыточной массой тела на 50% выше, чем у лиц с нормальной массой тела (22). Ожирение ухудшает течение артериальной гипертензии, повышает риск возникновения ранних сосудистых осложнений. Кроме того, высока и частота гипертрофии миокарда левого желудочка, составляющая 29,9% у лиц с ожирением в отличие от 5% у лиц с нормальной массой тела (8).

При ожирении значительно возрастает риск сахарного диабета (СД) 2 типа (8, 15). Среди больных ожирением у 2/3 определяется сахарный диабет типа А, почти 90% больных СД 2 типа имеют избыточный вес или ожирение.

Осуществляя лечение заболеваний, причинно-связанных с ожирением (ИБС, АГ, СД 2 типа, гепатостеатоз и др.), врачи не всегда мотивируют пациентов на снижение массы тела, в тоже время известно, что успешное снижение массы тела позволяет не только уменьшить клинические проявления, улучшить контроль, но и повысить эффективность терапии этих заболеваний. Так, похудение на 5-6 кг снижает на 58% риск дальнейшего прогрессирования нарушений углеводного обмена и развития сахарного диабета типа 2 (8, 15). Снижение массы тела в пределах 5,0-9,9 кг уменьшает риск развития АГ на 15%, а снижение на 10 кг и более – на 26%.

Вызывает тревогу тот факт, что в настоящее время в развитых странах мира до 25% подростков имеют избыточную массу тела, а 15% страдают ожирением (3, 11, 16). Избыточный вес в детстве – значимый предиктор ожирения у взрослых: 50% детей с избыточным весом в 6 лет во взрослом возрасте страдают ожирением, а в подростковом возрасте эта вероятность возрастает до 80%. Избыток массы тела в молодом возрасте является дополнительным фактором риска возникновения ряда заболеваний. Более того, наличие избыточной массы тела в этом возрасте увеличивает риск преждевременной смерти (13).

Развитие ожирения во многом зависит от генетических факторов (22). Такие типичные черты современного образа жизни, как переедание, высококалорийное питание, преобладание в пищевом рационе жиров, низкая и нерегулярная физическая активность, курение, злоупотребление алкоголем, а также ряд социальных и поведенческих факторов имеют не меньшее значение для развития ожирения, чем генетическая предрасположенность.

Лечение ожирения достаточно сложная задача, учитывая необходимость длительного, систематического лечения и наблюдения. Нефармакологические методы терапии ожирения включают изменение образа жизни и ряд рекомендаций по питанию: снижение калорийности рациона, полное исключение алкоголя и легкоусвояемых углеводов, ограничение жиров (не более 25-30% от суточного рациона), в том числе насыщенных жирных кислот менее 7-10%, полиненасыщенных – до10%, мононенасыщенных – менее 20%, холестерина (менее 200-300 мг/сут.). Известно, что питание с высоким содержанием жира вызывает значительное снижение чувствительности органов и тканей к действию инсулина. Насыщенные жирные кислоты, в отличие от моно- и полиненасыщенных, представляют наибольшую опасность в отношении ухудшения чувствительности к инсулину. Помимо рационального питания, снижению массы тела способствует регулярная физическая нагрузка (4-5 занятий в неделю по 30 минут в день при отсутствии клинических признаков ИБС). К сожалению, несмотря на доказанную эффективность сочетания низкокалорийного питания и повышенной физической активности, только 20% пациентов, стремящихся снизить массу тела, используют эти лечебные подходы одновременно.

Согласно современным рекомендациям, клинически значимое снижение массы тела составляет 5% от величины исходного веса пациента. Если ИМТ более 35 кг/м2, то целью терапии является снижение массы тела на 10% от исходной. К сожалению, практика показывает, что более чем 90% людей, снизивших массу тела, в течение одного года вновь прибавляют свой вес, а в некоторых случаях масса тела становится даже больше исходной (1, 9). И лишь 4-5% больных могут достигнуть положительных результатов без дополнительной фармакотерапии.

Фармакотерапия ожирения позволяет не только повысить приверженность пациента к немедикаментозному лечению, но и достигнуть более эффективного снижения массы тела и ее поддержания в течение длительного периода (17). Одним из эффективных средств фармакотерапии ожирения является Меридиа (сибутрамин), селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина в синапсах центральной нервной системы (7, 10). Результатом накопления серотонина в межнейрональной щели является усиление и пролонгирование чувства насыщения и, как следствие, уменьшение объема потребляемой пищи (10, 13, 17). Это один из механизмов действия препарата, способствующий снижению количества поглощаемой пищи и формированию правильного пищевого поведения пациента. В последующем 87% пациентов придерживаются сформированного пищевого поведения, выработанного в процессе терапии препаратом меридиа (4, 22). Наряду с этим, активируя β-3 и β-2 адренорецепторы жировой ткани меридиа стимулирует процессы термогенеза, увеличивает расход энергии и тем самым инициирует липолиз (22).

Клиническая эффективность и безопасность Меридиа были продемонстрированы в большом количестве многоцентровых исследований (таблица 1). В завершившемся недавно исследовании STORM (Sibutramine Trial on Obesity Reduction and Maintenance), в рамках которого непрерывный прием меридиа продолжался в течение 2 лет, показан дозозависимый эффект препарата (11). Меридиа снизил массу тела более чем на 10% у 70% пациентов. Следует подчеркнуть, что препарат снизил массу тела и уменьшил объем талии соответственно в 3 и 1,9 раза эффективней, чем плацебо. При этом показательно, что улучшился липидный спектр: уровень ЛПВП повысился на 21% при снижении показателей ЛПНП и триглицеридов (ТГ).

Мета-анализ ряда рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, включавших больных с ожирением (средний ИМТ 30-40 кг/м2) продолжительностью 3-24 месяца, показал, что на фоне приема меридиа снижение массы тела на 5%-10% и более было отмечено у 96% пациентов (1, 4). Четко продемонстрировано, что максимальные положительные результаты наблюдаются при длительном курсе терапии. В целом 3 из 5 пациентов, принимавших меридиа в течение 12 месяцев, достигают потери массы тела более 5% от исходного веса (22).

В связи со значительным ростом ожирения среди подростков важно отметить доказанную эффективность меридиа и у такой категории пациентов (2). Так, в одногодичном сравнительном исследовании Berkowitz R.I. и соавт., включавшем 488 подростков с ожирением, было показано, что с помощью меридиа достоверно снизились ИМТ на 2,2-3,5 кг/м2, а масса тела на 7,2-9,7 кг, уменьшилась окружность талии. На фоне Меридиа наступили антиатерогенные изменения спектра липидов: снизилась концентрация ТГ, повысился уровень ЛПВП. Наряду с этим улучшилась чувствительность к инсулину.

Доказано, что терапия препаратом Меридиа сопровождается уменьшением количества висцерального жира во всех половозрастных группах (2, 4, 5). Под влиянием препарата на 22% уменьшился объем висцерального жира, которое было доказано при проведении магнитно-резонансной томографии (11). Согласно данным ряда авторов, окружность талии у подростков уменьшилась на 5,3-8,2 см, а в старшей возрастной группе – на 8,0-12,51 см. Следует заметить, что лечение ожирения с помощью меридиа сопровождается позитивными сдвигами в липидном обмене (12, 16). В исследовании Dujovne C.A. и соавт, продолжавшемся 24 недели и включавшем 332 пациента с избыточной массой тела (ИМТ ≥ 27 кг/м2) и дислипидемией (концентрация ТГ ≥ 250 мг/дл, ЛПВП < 45 мг/дл у женщин, <40 мг/дл у мужчин), оценивали эффекты Меридиа на антропометрические, гемодинамические показатели, липидный спектр крови (5). Через 8 месяцев лечения 42% пациентов достигли клинически значимого снижения массы тела (более 5% от исходного), а у 12% масса тела снизилась на 10% и более. К концу исследования было отмечено значительное снижение уровней ТГ по сравнению с исходным уровнем и группой контроля, максимально выраженное у пациентов, которые снизили массу тела более 10%. Так, концентрация ТГ снизилась на 33,4 и 72,3 мг/дл у пациентов, снизивших массу тела соответственно на 5% и 10%. Одновременно возрастала концентрация ЛПВП (на 4,9 мг/дл и 6,7 мг/дл соответственно). В группе плацебо уровень ТГ увеличился на 31,7 мг/дл, ЛПВН – на 1,7 мг/дл. Так как ожирение самый важный модифицируемый фактор риска СД 2 типа и оба состояния приобрели по распространенности глобальный характер, то ряд исследователей ввели даже термин Diabesity, т. е. «диажирение». Радикальное излечение СД 2 типа – вопрос будущего, а сегодня диабет в определенном смысле является неизлечимым заболеванием, поэтому его стабильной и долгосрочной компенсации следует уделять особое внимание. Не секрет, что соблюдение диеты, а тем более похудение является сложной проблемой для данной категории пациентов. Инсулинорезистентность, в основе как НТГ, так и СД 2 типа, является мощным антилиполитическим фактором. Использование Меридиа в фармакотерапии ожирения у больных с СД 2 типа позволяет не только снизить массу тела, но и улучшить целевые показатели гликемического контроля (8, 15). В двойном слепом исследовании эффективности терапии участвовали пациенты СД типа 2 с неудовлетворительным гликемическим контролем, получающие препараты сульфонилмочевины (8). В течение года они получали либо плацебо и производные сульфонилмочевины, либо 10 мг меридиа в сутки и сульфонилмочевину. Масса тела снизилась на 4,5% в группе пациентов, получавших Меридиа, в то время как в группе плацебо – лишь на 0,5%. Диета и физическая нагрузка были одинаковы во всех группах. Одновременно со снижением массы тела в группе пациентов, получавших Меридиа, по сравнению с группой плацебо уровень HbA1c снизился на 1,4%, а глюкозы плазмы натощак – на 3,8 ммоль/л. Привлекательность терапии препаратом Меридиа у больных с СД 2 типа заключается – что не маловажно – в формировании быстро наступающего чувства насыщения. Подобный эффект препарата резко повышает приверженность пациентов к длительному применению меридиа.

Известно, что около 40% больных с ожирением страдает артериальной гипертензией. Следовательно, на практике важно знать, какие комбинации Меридиа с антигипертензивными препаратами наиболее эффективны и безопасны. Доказано, что у пациентов с ожирением и АГ терапия препаратом меридиа эффективна в отношении снижения массы тела, когда целевые показатели артериального давления (АД) достигаются и поддерживаются приемом иАПФ (16). Через 13 месяцев лечения в группе пациентов, получавших меридиа, снижение массы тела ≥5% от исходной массы было достигнуто у 42,8%, а 13,1% пациентов снизили массу тела на 10% и более. В группе плацебо (получали иАПФ без сибутрамина) аналогичные показатели были достигнуты соответственно у 8,3% и 2,8% пациентов. На 52-й неделе исследования в группе больных, получавших Меридиа и иАПФ, показатели систолического артериального давления (САД) составили 133 мм рт. ст., диастолического (ДАД) – 85,5 мм рт. ст., а в группе плацебо – соответственно 130,4 мм рт. ст. и 82,8 мм рт. ст. Частота сердечных сокращений (ЧСС) к концу исследования увеличилась на 0,3 уд./мин в группе плацебо, на 5,7 уд./мин в группе, получавшей Меридиа. В другом исследовании аналогичные результаты были получены при применении комбинации Меридиа и β-адреноблокаторов (19).

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, включившим больных с ожирением и артериальной гипертензией, показано, что прием 10 мг/сут. Меридиа в течение 6 месяцев сопровождался не только достоверным снижением массы тела на 6,7% (2,5% в группе плацебо), но и уменьшением массы миокарда левого желудочка (105 ±29,3 и 96,6 ±28,58 г/м) (21).

Следует подчеркнуть необходимость длительного поддержания достигнутых результатов после окончания фармакотерапии ожирения. Важным механизмом действия препарата является активация скорости метаболических процессов, которая замедляется в процессе снижения массы тела (13). Снижение скорости метаболизма затрудняет дальнейшую эффективную потерю массы тела у пациентов. Показано, что среди пациентов, ранее получавших лечение препаратом Меридиа, 74% сохранили свой вес на прежнем уровне или в дальнейшем еще снизили массу тела (1, 4, 11).

Лечение препаратом инициируют со стартовой дозы 10 мг, принимаемой однократно утром. После приема внутрь препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта не менее чем на 77% (13). Активные метаболиты подвергаются гидроксилированию и конъюгации с образованием неактивных метаболитов, экскретирующихся преимущественно почками. В дальнейшем, если не достигнуто снижение массы тела на 2 кг и более в течение 4 недель от начала лечения, доза Меридиа увеличивается до 15 мг. Считается, что снижение массы тела на 1% от исходной в первый месяц терапии, а также потеря массы тела более 4 кг за 3 месяца лечения является хорошим предиктором дальнейшего эффективного снижения массы тела (10, 17). Препарат в комплексе с диетой и физическими упражнениями предназначен для длительного лечения ожирения. Среди возможных нежелательных эффектов следует отметить учащение пульса на 4-8 ударов в минуту, незначительное повышение САД в среднем на 1-3 мм рт. ст., ДАД на 1,8-2,4 мм рт. ст. (1, 4, 21). Увеличение частоты ЧСС опосредовано периферическим эффектом блокады переносчика нейротрансмиттера норадреналина. Однако в большинстве случаев возможное повышение АД, обусловленное активностью норадреналина, нивелируется успешным снижением массы тела. В начале первого месяца терапии необходимо контролировать ЧСС, АД каждые 2 недели. В дальнейшем – один раз в 1-3 месяца. Лечение сибутрамином рекомендуется прекратить в случае, если ЧСС увеличилась на 10 и более ударов, показатели САД и ДАД при двух последовательных визитах повысились на 10 мм рт. ст. В целом увеличение ЧСС, показателей АД являются причиной отмены препарата у 5% пациентов. Среди других возможных побочных эффектов наиболее часто отмечаются головная боль, бессонница, запоры, сухость во рту.

Препарат противопоказан при неконтролируемой гипертензии (≥ 145/90 мм рт. ст.), тяжелой ИБС, нарушении сердечного ритма, застойной сердечной недостаточности, эпилепсии, печеночной и почечной недостаточности, терапии ингибиторами МАО и антидепрессантами, глаукоме. Следует воздержаться от приема препарата во время беременности и лактации.

В практике эндокринолога пациенты с сахарным диабетом 2 типа составляют значительную часть приема. Перед врачом стоит задача стабильной и долгосрочной компенсации заболевания. Важнейшим фактором успеха в этом является понимание причинно-следственной связи пищевого поведения пациента, избыточной массы тела и инсулинорезистентности. Хроническое переедание приводит к ожирению, которое является основной причиной инсулинорезистентности – базового фактора развития и прогрессирования сахарного диабета 2 типа. Именно поэтому эффективное и устойчивое снижение веса должно быть частью базовой у этих больных.

Действие препарата Меридиа является патогенетическим и направлено на оба звена энергетического баланса – потребление и расход энергии.

Меридиа вызывает быстрое наступление чувства насыщения и тем самым способствует снижению количества принимаемой пищи. С другой стороны, препарат повышает расход энергии за счет дополнительного теплообразования. Удобство в применении (1 раз в сутки), хорошая переносимость и высокая эффективность позволяют рекомендовать Меридиа (сибутрамин) для снижения массы тела пациентам с сахарным диабетом 2 типа.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: снижение веса, метаболические нарушения, ожирение, сахарный диабет, Меридиа
1. Arterburn D.E., Crane P.K., Veenstra D.L. The efficacy and safety of sibutramine for weight loss: a systematic review. // Arch Intern Med. 2004;164:994-1003
2. Berkowitz R.I, Fujioka K., Daniels S.R. et al // Effects of sibutramine treatment in obese adolescents.// Ann Int Med 2006; 145:81–90
3. Bjorntorp P. Obesity .// Lancet.-1997;350:423-6.
4. Cuellar G.E.M., Ruiz A.M., Monsalve M.C.R. et al. Six-month treatment of obesity with sibutramine 15 mg: a double-blind, placebo-controlled monocenter clinical trial in a Hispanic population. // Obes Res. 2000; 8:71-82.
5. Dujovne C.A., Zavoral J.H., Rowe E., Mendel C.M. Effects of sibutramine on body weight and serum lipids: a double-blind, randomized, placebo-controlled study in 322 overweight and obese patients with dyslipidemia. // Am Heart J 2001;142,489-497
6. Faria A.N., Ribeiro Filho F.F., Lerario D.D. et al. // Effects of sibutramine on the treatment of obesity in patients with arterial hypertension. // Arq Bras Cardiol. 2002; 78:172-180.
7. Finer N. Does pharmacologically induced weight loss improve cardiovascular outcome? Impact of anti-obesity agents on cardiovascular risk factors. // Eur. Heart J.2005; 7(suppl_L): L32 - 8.
8. Fujioka K., Seaton T.B., Rowe E. et al. Weight loss with sibutramine improves glycemic control and other metabolic parameters in obese patients with type 2 diabetes mellitus. // Diabetes Obes Metab 2000; 2:175–187.
9. Gottdiener J.S., Reda D.J., Materson B.J. et al. Importance of obesity, race and age to the cardiac structural and functional effects of hypertension. // J Am Coll Card 1994; 24:1492–1498.
10. Hainer V., Kabrnova K., Aldhoon B. et al. Serotonin and Norepinephrine Reuptake Inhibition and Eating Behavior.// Ann. N.Y. Acad. Sci. 2006; 1083(1): 252 - 269.
11. Hansen D., Astrub A., Toubro S. et al. Prediction of weight loss and maintenance during 2 years of treatment by sibutramine in obesity: results from the European multi-center STORM trial. // Int G Obes 2002;25:496-501.
12. Ehrenberg H. M., Dierker L., Milluzzi С. et al. Prevalence of maternal obesity in an urban center // Am. J. Obstet. Gynecol. 2002; 187:1189-1193.
13. Luque C.A, Rey J.A. The discovery and status of sibutramine as an anti-obesity drug. // Eur J Pharmacol 2002; 440,119-128
14. Manson J.E, Willett W.C., Stampfer M.J. et al. Body weight and mortality among women. // N Engl J Med 1995; 333:677–685
15. McNulty S.J., Ur E., Williams G. Multicenter Sibutramine Study Group. A randomized trial of sibutramine in the management of obese type 2 diabetic patients treated with metformin. // Diabetes Care.2003; 26:125 -131
16. McMahon F.G., Weinstein S.P., Rowe E. et al. Sibutramine is safe and effective for weight loss in obese patients whose hypertension is well controlled with angiotensin-converting enzyme inhibitors. // J Hum Hypertens 2002; 16: 5-11.
17. Phelan S., Wadden T.F. Combining Behavioral and Pharmacological Treatments for Obesity. // Obesity 2002; 10(6): 560 – 574.
18. Smith I.G., Goulder M.A. Randomized placebo-controlled trial of long-term treatment with sibutramine in mild to moderate obesity. // J Fam Pract. 2001; 50:505-12.
19. Sramek J.J., Leibowitz M.T., Weinstein S.P. et al. Efficacy and safety of sibutramine for weight loss in obese patients with hypertension well controlled by beta-adrenergic blocking agents: a placebo-controlled, double-blind, randomised trial. // J Hum Hypertens 2002; 16:13-19
20. Wolf A.M., Colditz G.A. Current estimates of the economic cost of obesity in the United States. // Obes Res.1998; 6:97-106.
21. Wooltorton E. Obesity drug sibutramine (Meridia): hypertension and cardiac arrhythmias. // CMAJ 2002; 166 (10):1307-1308.
22. Yanovski S.Z., Yanovski J.A. Obesity. // NEJM 2002; 346:591-602.
ИНСТРУМЕНТЫ