количество статей
4465
вход
Теория

Микросферы на основе полиоксибутирата как перспективные системы для адресной доставки дексаметазона

Е.В. Филатова
А.П. Бонарцев
Г.А. Бонарцева
Федеральное государственное учреждение «Федеральный исследовательский центр „Фундаментальные основы биотехнологии“ Российской академии наук»
Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова
Адрес для переписки: Елена Викторовна Филатова, 7887elena@mail.ru
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Онкология, гематология и радиология." № 1 (5) | 2018
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Английский вариант
  • Комментарии
Получены микросферы на основе поли-3-оксибутирата (ПОБ) с включением в полимерную матрицу лекарственного вещества (ЛВ) дексаметазона. Изучены морфология, кинетика высвобождения ЛВ из микросфер. Полученные данные о кинетике высвобождения ЛВ свидетельствуют о том, что пролонгированное высвобождение происходит за счет диффузии ЛВ из полимерной матрицы на начальном этапе и гидролитической деструкции полимера на более поздних этапах. Длительный пролонгирующий эффект высвобождения из полимерной матрицы наблюдался в течение 28 дней. Изучаемая система может служить основой для создания новых пролонгированных лекарственных форм дексаметазона, используемых при заболеваниях, требующих адресной доставки ЛВ. Малотоксичные микросферы на основе ПОБ с контролируемым высвобождением дексаметазона позволяют повысить эффективность действия ЛВ и уменьшить дозу препарата.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: биосовместимость, биодеградация, аллергия, воспаления, дексаметазон
Получены микросферы на основе поли-3-оксибутирата (ПОБ) с включением в полимерную матрицу лекарственного вещества (ЛВ) дексаметазона. Изучены морфология, кинетика высвобождения ЛВ из микросфер. Полученные данные о кинетике высвобождения ЛВ свидетельствуют о том, что пролонгированное высвобождение происходит за счет диффузии ЛВ из полимерной матрицы на начальном этапе и гидролитической деструкции полимера на более поздних этапах. Длительный пролонгирующий эффект высвобождения из полимерной матрицы наблюдался в течение 28 дней. Изучаемая система может служить основой для создания новых пролонгированных лекарственных форм дексаметазона, используемых при заболеваниях, требующих адресной доставки ЛВ. Малотоксичные микросферы на основе ПОБ с контролируемым высвобождением дексаметазона позволяют повысить эффективность действия ЛВ и уменьшить дозу препарата.

Рис. 1. Структурная формула дексаметазона
Рис. 1. Структурная формула дексаметазона
Рис. 2. Световая микроскопия: биополимерные микросферы с инкапсулированным дексаметазоном на основе  ПОБ (средний размер микросфер 39,6 ± 9,3 мкм, массовая доля включенного ЛВ 9,8 ± 3,0%)
Рис. 2. Световая микроскопия: биополимерные микросферы с инкапсулированным дексаметазоном на основе ПОБ (средний размер микросфер 39,6 ± 9,3 мкм, массовая доля включенного ЛВ 9,8 ± 3,0%)
Рис. 3. Сканирующая электронная микроскопия (А – 500-кратное увеличение, Б – 2000-кратное, В – 4000-кратное, Г – 10 000-кратное): биополимерные микросферы с инкапсулированным дексаметазоном на основе ПОБ (средний размер микросфер 39,6 ± 9,3 мкм)
Рис. 3. Сканирующая электронная микроскопия (А – 500-кратное увеличение, Б – 2000-кратное, В – 4000-кратное, Г – 10 000-кратное): биополимерные микросферы с инкапсулированным дексаметазоном на основе ПОБ (средний размер микросфер 39,6 ± 9,3 мкм)
Рис. 4. Кинетика высвобождения дексаметазона из микросфер на основе ПОБ (0,025 М фосфатный буфер рН = 7,4, температура 37 °С, средний размер микросфер 39,6 ± 9,3 мкм, массовая доля включенного ЛВ 9,8 ± 3,0%)
Рис. 4. Кинетика высвобождения дексаметазона из микросфер на основе ПОБ (0,025 М фосфатный буфер рН = 7,4, температура 37 °С, средний размер микросфер 39,6 ± 9,3 мкм, массовая доля включенного ЛВ 9,8 ± 3,0%)
Рис. 5. Гидролитическая деградация микросфер с дексаметазоном в 0,025 М фосфатном буфере: А – 10 суток, Б – 30 суток, В – 90 суток (рН = 7,4, температура 37 °С, средний размер микросфер 39,6 ± 9,3 мкм, массовая доля включенного ЛВ 9,8 ± 3,0%)
Рис. 5. Гидролитическая деградация микросфер с дексаметазоном в 0,025 М фосфатном буфере: А – 10 суток, Б – 30 суток, В – 90 суток (рН = 7,4, температура 37 °С, средний размер микросфер 39,6 ± 9,3 мкм, массовая доля включенного ЛВ 9,8 ± 3,0%)

Введение

В настоящее время крайне актуальна разработка пролонгированных лекарственных средств на основе биосовместимых полимеров. Одним из них является полимер природного происхождения поли-3-оксибутират (ПОБ). В Институте биохимии им. А.Н. Баха Российской академии наук разработан способ его получения микробиологическим путем. Благодаря уникальным свойствам ПОБ может использоваться для инкапсулирования лекарственных веществ. Биоразлагаемый и биологически совместимый с организмом ПОБ обладает рядом физико-химических свойств, необходимых для создания полимерной матрицы при включении в нее микро- и макромолекул.

Дексаметазон – фторированный гомолог гидрокортизона, гормона, вырабатываемого корой надпочечников. Характеризуется иммунодепрессивными свойствами, используется как в гормональной, так и в химиотерапии. Представляет собой белый или почти белый кристаллический порошок без запаха. Растворим в воде (25 °C) – 10 мг/100 мл, ацетоне, этаноле, хлороформе. Молекулярная масса 392,47. Брутто-формула C22H29FO5. Структурная формула дексаметазона приведена на рис. 1.

Дексаметазон взаимодействует с глюкокортикоидными рецепторами, регулирует обмен натрия, калия, водный баланс и гомеостаз глюкозы. Стимулирует выработку ферментных белков в печени, действует на синтез медиаторов воспаления и аллергии, угнетает их образование. Дексаметазон тормозит высвобождение интерлейкинов 1 и 2, а также интерферона гамма из лимфоцитов и макрофагов, что обусловливает противовоспалительное, противоаллергическое, противошоковое и иммунодепрессивное действие. Дексаметазон применяется при системных заболеваниях соединительных тканей, острых и хронических воспалительных заболеваниях, а также онкологических заболеваниях, таких как лимфома, лейкемия, лимфолейкоз.

Дексаметазон также подавляет высвобождение гипофизом аденокортикотропного гормона, угнетает секрецию тиреотропного и фолликостимулирующего гормонов. Снижает количество лимфоцитов и эозинофилов, увеличивает количество эритроцитов. В клетке взаимодействует со специфическими цитоплазматическими рецепторами и образует комплекс, проникающий в ядро и стимулирующий синтез матричной рибонуклеиновой кислоты, которая индуцирует образование белка липокартина. Липокартин угнетает фосфолипазу А2, подавляет высвобождение арахидоновой кислоты и синтез лейкотриенов, сопровождающих воспалительный и аллергический процессы.

Выраженность и частота развития побочных эффектов зависят от дозы и длительности применения. Обычно имеют место повышение артериального давления, снижение толерантности к глюкозе, манифестация сахарного диабета («стероидный» сахарный диабет), ожирение гипофизарного типа, задержка полового развития у детей, «стероидная» язва желудка, тошнота, рвота, панкреатит, перфорация желудочно-кишечного тракта, аритмия, брадикардия, тромбоз. У пациентов с инфарктом миокарда могут отмечаться распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани. Со стороны нервной системы – дезориентация, эйфория, маниакально-депрессивный психоз, депрессия, паранойя, бессонница, судороги. Наблюдаются повышение внутриглазного давления с возможным повреждением зрительного нерва, склонность к развитию вторичных инфекций глаз. Со стороны обмена веществ – повышенное выведение Са2+, гипокальциемия, гипокалиемия, задержка жидкости и Nа+, миалгия, слабость и утомляемость, атрофия мышечной массы, замедленное заживление ран, атрофия кожи, «стероидные» угри, пиодермии. Возможны развитие и обострение инфекций. При ежедневном применении после пяти месяцев лечения развивается атрофия коры надпочечников. При внезапной отмене возникает синдром отмены глюкокортикостероидов – снижение аппетита, тошнота, заторможенность, генерализованные мышечно-скелетные боли, астения. Фармацевтически могут образовываться нерастворимые соединения с другими лекарственными средствами.

Новые технологии современной медицины, в частности создание пролонгированных форм дексаметазона, призваны снижать системные побочные явления. В настоящее время дексаметазон считается широко применяемым лекарственным средством как в гормональной терапии системных заболеваний, так и в химиотерапии онкологических заболеваний. В связи с этим приоритетным направлением является создание полимерных микросфер на основе лекарственного вещества (ЛВ) дексаметазона.

В качестве матрицы для создания микросфер перспективным представляется биоразлагаемый полимер ПОБ. Полимерная матрица микросфер включает ЛВ, которые медленно высвобождаются в течение длительного периода. ЛВ заключается в матрицу полимера, которая позволяет проникать препарату через поры, сформированные во время уплотнения сферы. Полимерный матрикс обеспечивает защиту ЛВ и позволяет молекулам ЛВ в сохранности достигать локального участка воздействия. Неоспоримым преимуществом является то, что многократная доза химиотерапевтического ЛВ может быть введена с помощью одной-единственной инъекции.

Микросферы с дексаметазоном могут вводиться перорально и инъекционно. Дозой высвобождения дексаметазона можно управлять за счет варьирования молекулярным составом полимера и его молекулярной массой. Так, регулирование числа гидрофильных и гидрофобных областей в молекулярной цепи полимера за счет введения сополимеров позволяет управлять высвобождением дексаметазона. Однако из-за большого количества гидрофильных областей не исключен начальный взрывной эффект с высвобождением существенной части химиотерапевтического лекарства. В этом случае процесс длительного высвобождения препарата невозможен. Следствием взрывного эффекта может стать увеличение токсичности препарата [1].

Размер микросфер также относится к детерминирующему фактору высвобождаемой дозы препарата. Из крупных сфер инкапсулированное ЛВ высвобождается медленнее, чем из более мелких микросфер. Доза высвобождения ЛВ уменьшается с увеличением диаметра сферы. Изменяя размер микросфер, можно достигать желаемой дозы высвобождения. Кроме того, высвобождением ЛВ можно управлять, смешивая микросферы разного размера [2].

Другим параметром, влияющим на скорость высвобождения, является молекулярная масса полимера. Низкомолекулярные полимеры образуют пористые микросферы, что обеспечивает быстрое высвобождение препарата. Микросферы из высокомолекулярного полимера более плотные. Как следствие – более медленное высвобождение. Желательную терапевтическую дозу высвобождения можно моделировать, комбинируя эти две фракции.

Таким образом, можно создавать системы контролируемого высвобождения на основе микросфер, которые способны уменьшать колебания концентрации ЛВ в крови по сравнению с традиционным препаратом. Микрокапсулированная форма дозирования химиопрепарата требует меньшей кратности введения, обеспечивает устойчивый профиль высвобождения и приводит к снижению уровня токсичности и негативных воздействий.

Химиотерапевтические лекарственные системы с контролируемым высвобождением должны отвечать определенным требованиям, а именно быть биосовместимыми и биобезопасными для организма. Время деградации полимерных микросфер колеблется от нескольких дней до нескольких месяцев и определяется кристалличностью, молекулярной массой и гидрофобностью полимера. Изменяя эти физические свойства, можно влиять на степень доступа воды к эфирным группам, а значит, управлять скоростью деградации.

Лекарственные системы с контролируемым высвобождением характеризуются определенным видом математической зависимости количества высвободившегося ЛВ от параметров, влияющих на процесс высвобождения ЛВ. Кинетика высвобождения инкапсулированного химиотерапевтического ЛВ включает три стадии: первая – взрывной эффект (берст-эффект) – высвобождение с высокой скоростью, вторая – относительно медленное равномерное высвобождение, третья – полное высвобождение ЛВ.

Существует два основных механизма, посредством которых ЛВ высвобождается из биополимерных систем, – диффузия и деградация. Диффузия осуществляется через поры полимера, а также между цепями полимера. Первая стадия высвобождения (взрывной эффект) реализуется за счет диффузионного механизма [3], вторая – за счет двух механизмов, находящихся в равновесии: диффузии и деградации полимера, при которой уменьшается его молекулярная масса и, как следствие, повышается мобильность диффундирующего через полимер ЛВ. Деградация большинства биоразлагаемых полимеров осуществляется за счет гидролиза в объеме полимера и за счет неспецифической ферментативной биодеструкции. На поздних этапах высвобождения деградация играет решающую роль, поскольку ЛВ с относительно равномерной скоростью высвобождается из биополимерной системы благодаря деструкции полимера. Третья стадия высвобождения происходит за счет быстрой деградации полимера, утратившего механическую стабильность, и выхода оставшегося ЛВ [4–6].

Цель

Целью данной работы была оценка свойств пролонгированных лекарственных форм дексаметазона, что предполагало создание биополимерных микросфер на основе ПОБ, содержащих ЛВ дексаметазон, изучение их структуры с помощью световой и электронной микроскопии, а также исследование кинетики высвобождения ЛВ из полученных микросфер.

Материал и методы

В качестве систем адресной доставки нами были синтезированы микросферы на основе ПОБ с включением дексаметазона в полимерную матрицу. ПОБ обладает уникальными свойствами, позволяющими использовать его для инкапсулирования ЛВ, поскольку сам по себе абсолютно нетоксичен для организма, биосовместим и биоразлагаем. Перед другими полимерами имеет ряд преимуществ. Речь идет о более низкой скорости биодеструкции по сравнению с полилактидами и полигликолидами, продолжительной функции депонирования, отсутствии резкого увеличения концентрации 3-оксимасляной кислоты в окружающих тканях при биодеструкции [7, 8]. Отметим, что при деградации полилактидов и полигликолидов происходит массовое высвобождение гликолевой и молочной кислот, что вызывает снижение уровня рН и закисление окружающих тканей [9, 10].

Для получения микросфер из ПОБ с инкапсулированным ЛВ применяли метод одноэтапного эмульгирования [11]. Этим методом были получены микросферы с включением дексаметазона. Для этого дексаметазон и ПОБ (молекулярная масса от 220 до 280 кДа) в соотношении 1:4 растворяли в хлороформе (4 мл) и постепенно добавляли к 250 мл 1,2%-ного водного раствора поливинилового спирта (ПВС). Перемешивание производили в течение двух часов при помощи механической верхнеприводной мешалки RZR 2021 (Heidolph, Германия) при скорости 600–2000 об/мин. После полного испарения органического растворителя наиболее однородные по размеру фракции микросфер получали фильтрованием через текстильные фильтры. Далее микросферы отделяли от ПВС центрифугированием (шесть минут при скорости 4400 об/мин) на центрифуге 5702 R (Eppendorf, Германия), затем три раза промывали водой для полного удаления эмульгатора и ЛВ на поверхности сфер. После этого микросферы сушили в термостате при температуре 37 °С и растирали полученный порошок в ступке. Процент включения ЛВ в микросферах определяли спектрофотометрически (по максимуму поглощения: 242 нм для дексаметазона при сравнении с контрольным раствором ПОБ и ЛВ в хлороформе). Средний диаметр и стандартное отклонение полученных партий микросфер оценивали по микрофотографиям.

В целях исследования высвобождения дексаметазона из микросфер был применен метод его высвобождения in vitro в течение 28 дней. Контролируемое высвобождение дексаметазона из микросфер проводили при температуре 37 °С в термостате TC-1/20 (Россия) в 4 мл 0,025 М калий-фосфатного буфера (pH = 7,4) с небольшим добавлением эмульгатора (0,05% Triton X-100 по объему) при перемешивании в пробирках на шейкере со скоростью 300 об/мин. При исследовании кинетики высвобождения дексаметазона через заданные интервалы времени (через один-два часа в течение первых суток, потом через одни-двое суток) микросферы отделяли от буфера центрифугированием при скорости 14 000 об/мин на центрифуге 5702 R и добавляли 4 мл свежего буфера. Содержание ЛВ в опытном растворе определяли спектрофотометрически (контроль 0,025 М калий-фосфатный буфер, рН = 7,2). Остаточное содержание дексаметазона в микросферах оценивали, растворяя их в хлороформе, с последующим определением концентрации в растворе спектрофотометрически, сравнивая с контрольными растворами известной концентрации.

Результаты и обсуждение

Были получены микросферы с массовой долей дексаметазона в полимере 9,8 ± 3,0% и средним диаметром 39,6 ± 9,3 мкм. Фотография этих микросфер сделана с помощью светового микроскопа (рис. 2).

Для более детального изучения свойств микрочастиц и структуры их поверхности использовалась электронная сканирующая микроскопия. На микрофотографиях, сделанных с помощью сканирующей электронной микроскопии, видна более полная структура микросфер с включением дексаметазона. При большем увеличении можно увидеть шероховатую поверхность сфер с отчетливо различимыми тяжами полимера (рис. 3).

На рис. 4 представлен кинетический профиль высвобождения дексаметазона в 0,025 М фосфатном буфере (рН = 7,4) при температуре 37 °С. Как видим, за первые двое суток высвобождается 70% включенного дексаметазона. Это так называемый берст-эффект. В течение последующих 28 дней высвобождение становится равномерным и постоянным. Таким образом, первая фаза выброса дексаметазона из полимерной матрицы характеризуется взрывным эффектом, который скорее всего объясняется слабым гидрофобным взаимодействием между полимером и дексаметазоном. Высвобождение происходит по диффузионному механизму, что согласуется с данными литературы. В частности, показано, что полимерные системы с включением различных биологически активных веществ характеризуются диффузионным механизмом высвобождения, при котором ЛВ перемещается за счет диффузии к краю полимерного изделия и затем поступает во внешнюю среду [12]. Следующий этап высвобождения характеризуется степенной функцией. На поздних этапах высвобождение становится постоянным и характеризуется линейной функцией.

Если на первой стадии высвобождения дексаметазона из микросфер преобладают диффузионные процессы между водным буфером и ЛВ, то на более поздних этапах диффузия уступает место гидролитической деградации полимерной основы, что и объясняет линейность скорости высвобождения дексаметазона.

Скорость деградации полимерной матрицы описана в работах A.L. Iordanskii и соавт. [13] и R.T. Liggins и соавт. [14]. Установлено, что процесс диффузии и разрыхления структуры ПОБ связан с наличием концевых групп у ПОБ. Концевые группы ПОБ, являясь функциональными группами, мешают образованию совершенной структуры биополимера. В то же время они взаимодействуют с мобильными молекулами ЛВ и замедляют их диффузию.

На основании анализа кинетики высвобождения дексаметазона можно предположить, что на профиль высвобождения ЛВ влияют водородные связи функциональных групп ЛВ с карбонильной и гидроксильными группами ПОБ. Не исключено, что скорость высвобождения напрямую зависит от силы связывания этих групп.

Вероятно, функциональные группы дексаметазона характеризуются небольшой силой связывания с карбонильными и гидроксильными группами ПОБ. Концевые группы ПОБ непрочно удерживают молекулы ЛВ, что приводит к выраженной диффузии ЛВ из полимерной матрицы. Однако на последних этапах высвобождения, когда основное количество ЛВ уже вышло из матрицы, скорость высвобождения становится постоянной, и на нее в основном влияет процесс деструкции полимерной матрицы.

Для изучения биодеструкции полученных микросфер мы проводили инкубацию в фосфатном буфере в течение 90 дней. На первой стадии деградации микросферы разрыхляются и начинают разрушаться. Деградация отчетливо проявляется на 30-е сутки инкубации в фосфатном буфере – вторая стадия деградации. На 90-е сутки инкубации микросферы утрачивают привычную форму и представляют собой аморфную полимерную массу – третья стадия деградации (рис. 5).

Итак, гидролитическая деструкция микросфер с дексаметазоном включает следующие стадии: разрыхление полимерной матрицы микросферы, разделение ее на сегменты, деструкция полимера до мономерных звеньев. В конце концов сферы превращаются в аморфную массу полимера, впоследствии он полностью растворяется. Весь процесс занимает около трех месяцев.

Сравнивая полученные результаты с данными литературы о деградации микросфер на основе полилактидов и полигликолидов, можно отметить, что гидролитическая деструкция микросфер из ПОБ происходит медленнее. Это способствует более длительному пролонгированному высвобождению дексаметазона [6].

Анализ кинетики высвобождения ЛВ in vitro выявил принципиальные различия между полученными пролонгированными лекарственными формами дексаметазона на основе ПОБ и лекарственными формами на основе полилактидов и полигликолидов. В отличие от полилактидов и полигликолидов высвобождение ЛВ из ПОБ полимерной матрицы не вызывает резкого выброса ЛВ на третьем этапе. Так, в экспериментах по высвобождению 5-нитрофурфурилиденсемикарбазона из ПОБ-полимерной матрицы кинетический профиль высвобождения на начальной диффузионной стадии плавно переходил в линейную стадию и не включал третий этап – разрушение сетки полимера [15]. Таким образом, кинетические профили высвобождения ЛВ из ПОБ в наших экспериментах, а также в экспериментах R.Y. Kosenko и соавт. [15] качественно схожи. Поскольку гидролитическая устойчивость ПОБ превышает таковую полилактидов и полигликолидов, завершающий этап разрушения матрицы полимера отсутствует, равно как и резкий выброс ЛВ из микросфер. Все это позволяет рассматривать ПОБ как перспективный полимер для создания пролонгированных форм дексаметазона.

Заключение

Получены микросферы на основе биосовместимого и биоразлагаемого полимера ПОБ с включением дексаметазона. Изучена кинетика пролонгированного высвобождения дексаметазона из микросфер. Полученные данные свидетельствуют о том, что пролонгированное высвобождение обусловлено диффузией ЛВ из полимерной матрицы на начальном этапе и гидролитической деструкцией полимера на более поздних этапах.

По сравнению с традиционной терапией разрабатываемые нами микросферные системы адресной доставки дексаметазона на основе ПОБ позволят избежать системной токсичности и снизить местную токсичность.

Благодаря появлению новых малотоксичных лекарственных форм на основе биоразлагаемого ПОБ с контролируемым высвобождением дексаметазона дорогостоящие импортные лекарственные формы можно будет заменить экономически выгодными отечественными. Резервуарные свойства матричных систем позволят удерживать концентрацию дексаметазона, необходимую для осуществления адресной доставки и локального терапевтического действия в течение длительного периода в отсутствие побочных реакций. Использование биосовместимого и биоразлагаемого полимера ПОБ для создания пролонгированных форм дексаметазона значительно снизит не только количество дорого­стоящего ЛВ, вводимого в организм, но и стоимость лечебного процесса.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: биосовместимость, биодеградация, аллергия, воспаления, дексаметазон

1. Hatefi A., Amsden B. Biodegradable injectable in situ forming drug delivery systems // J. Control Release. 2002. Vol. 80. № 1–3. P. 9–28.
2. Kipper M.J., Shen E., Determan A., Narasimhan B. Design of an injectable system based on bioerodible polyanhydride microspheres for sustained drug delivery // Biomaterials. 2002. Vol. 23. № 22. P. 4405–4412.
3. Brannon-Peppas L. Polymers in controlled drug delivery // Med. Plast. Biomater. 1997.
4. Wada R., Hyon S.H., Ikada Y. Kinetics of diffusion-mediated drug release enhanced by matrix degradation // J. Control Release. 1995. Vol. 37. P. 151–160.
5. Husmann M., Schenderlein S., Lück M. et al. Polymer erosion in PLGA microparticles produced by phase separation method // Int. J. Pharm. 2002. Vol. 242. № 1–2. P. 277–280.
6. Faisant N., Akiki J., Siepmann F. et al. Effects of the type of release medium on drug release from PLGA-based microparticles: experiment and theory // Int. J. Pharm. 2006. Vol. 314. № 2. P. 189–197.
7. Gogolewski S., Jovanovic M., Perren S.M. et al. Tissue response and in vivo degradation of selected polyhydroxyacids: polylactides (PLA), poly(3-hydroxybutyrate) (PHB), and poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate) (PHB/VA) // J. Biomed. Mater. Res. 1993. Vol. 27. № 9. P. 1135–1148.
8. Qu X.H., Wu Q., Liang J. et al. Effect of 3-hydroxyhexanoate content in poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyhexanoate) on in vitro growth and differentiation of smooth muscle cells // Biomaterials. 2006. Vol. 27. № 15. P. 2944–2950.
9. Ignatius A.A., Claes L.E. In vitro biocompatibility of bioresorbable polymers: poly(L, DL-lactide) and poly(L-lactide-co-glycolide) // Biomaterials. 1996. Vol. 17. № 8. P. 831–839.
10. Agrawal C.M., Athanasiou K.A. Technique to control pH in vicinity of biodegrading PLA-PGA implants // J. Biomed. Mater. Res. 1997. Vol. 38. № 2. P. 105–114.
11. Лившиц В.А. Системы контролируемого высвобождения биологически активных соединений на основе поли-3-гидроксибутирата: автореф. дисс. … канд. биол. наук. М., 2009.
12. Baker R. Controlled release of biologically active agents. New York: Academic Press, 1987.
13. Iordanskii A.L., Rudakova T.E., Zaikov G.E. Interaction of polymers with bioactive and corrosive media. Ser. New Concepts in Polymer Science. VSP Science Press. Utrecht-Tokyo Japan, 1994.
14. Liggins R.T., Burt H.M. Paclitaxel loaded poly(L-lactic acid) microspheres: properties of microspheres made with low molecular weight polymers // Int. J. Pharm. 2001. Vol. 222. № 1. P. 19–33.
15. Kosenko R.Y., Pankova Y.N., Iordanskii A.L., Zaikov G.E. Controlled release of the antiseptic from poly(3-hydroxybutyrate) films. Combination of diffusion and zero order kinetics // J. Balkan Tribological Association. 2008. Vol. 13. № 2. P. 139–146.
POB-Based Microspheres as Prospect Systems for the Dexamethasone Drug Targeted Delivery 

Ye.V. Filatova, A.P. Bonartsev, G.A. Bonartseva

Federal State Institution ῾Federal Research Centre ῾Fundamentals of Biotechnology’ of the Russian Academy of Sciences’
Lomonosov Moscow State University 

Contact person: Yelena Viktorovna Filatova, 7887elena@mail.ru 

Microspheres based on poly-3-oxybutyrate (POB) with an inclusion of the Dexamethasone drug into a polymer matrix were obtained. The morphology, kinetics of the drug release from the microspheres were studied. Data on the kinetics of drug release suggests that a sustained release occurs by a drug diffusion from the polymer matrix at the initial stage and at the expense of hydrolytic degradation of the polymer at a later stage. The POB-based microspheres have a prolonged time action of the Dexamethasone drug release from the polymer matrix which was observed during 28 days. The studied system has a basis for the creation of new dosage forms with prolonged action of the Dexamethasone for many diseases therapy which is required the drug targeted delivery. The low-toxic POB-based microspheres with controlled Dexamethasone release can increase the drug action efficiency and reduce the drug dosage.

Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?


ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео