О возможности применения снотворных препаратов в течение длительного времени

Таблица 1. Феномены, связанные с длительным приемом некоторых психотропных средств

Таблица 2. Критерии зависимости от приема лекарственных средств, согласно классификации DSM-V

В инструкциях ко многим психотропным средствам часто встречается загадочная рекомендация об употреблении препарата не дольше трех-четырех недель. Сталкиваясь с такой формулировкой, врач не удивляется, поскольку знает из курса фармакологии о проблемах привыкания и лекарственной зависимости. В качестве примера препаратов, для которых характерны эти феномены, обычно приводятся барбитураты и бензодиазепины. Остается непонятным, на чем основана рекомендуемая длительность приема. Врач может предположить, что были исследования, специально посвященные этой теме. Так ли это?

Прежде всего следует определиться с используемым понятийным аппаратом. Основные определения для феноменов, связанных с длительным употреблением психотропных препаратов, приводятся в табл. 1 и обсуждаются далее.

Существует ли проблема злоупотребления психотропными препаратами? Да, существует. В 2014 г. в США было зарегистрировано 21,5 млн людей, злоупотребляющих психоактивными веществами, из них 17 млн – алкоголем, 1,9 млн – транквилизаторами и 0,7 млн – седативными средствами [1]. Для снотворных средств такое злоупотребление подразумевает хотя бы однократное их использование без предписания врача. Среди больных хронической инсомнией 22% принимают алкоголь в качестве снотворного [2]. По данным российского сплошного популяционного исследования, вовлекшего более 1500 человек, эпизодические или частые нарушения сна отмечались у 20% населения, при этом распространенность употребления снотворных препаратов была сопоставимой – 18,7% [3].

Большинство нежелательных побочных эффектов психотропных препаратов обусловлено их длительным приемом. В отношении того, что следует подразумевать под словом «длительный», в медицинской литературе нет единой точки зрения. Всемирная организация здравоохранения в 1996 г. рекомендовала считать длительным применение препарата по меньшей мере на протяжении шести месяцев в году [4]. Подобного же мнения придерживаются и авторы более поздних обзоров на эту тему [5].

Согласно пятой версии классификации психических расстройств (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders – DSM-V), зависимостью от приема лекарственных препаратов или алкоголя считается их употребление, несмотря на развивающиеся негативные последствия [6]. Компульсивное и повторное использование препарата может вызывать развитие привыкания и синдром отмены после прекращения его приема или уменьшения дозы. Полные критерии этого состояния приводятся в табл. 2.

В понятие зависимости как частный случай входит и понятие привыкания (толерантности) – снижение эффективности принимаемого препарата и необходимость повышения его дозы для достижения того же эффекта.

При обсуждении феноменов зависимости также используют понятия зависимости физической и психологической. Физическая зависимость развивается при возникновении структурных изменений в организме человека на фоне применения препарата. Чаще всего это реализуется на рецепторном уровне, когда отмечается феномен десенситизации рецепторов, сопровождающийся снижением их числа на фоне избыточной стимуляции. Для физической зависимости помимо острого синдрома отмены характерно также развитие подострого синдрома отмены, сопровождающегося волнообразным течением с усилением и уменьшением симптомов, иногда в течение нескольких лет. Психологическая зависимость подразумевает развитие эмоционально-мотивационных нарушений в структуре синдрома отмены. Например, ощущение неудовлетворенности, неуверенности, снижение способности получать удовольствие (ангедонии) или повышение общего уровня тревоги. При психологической зависимости препарат принимается не для получения удовольствия, а для того чтобы избежать неприятных ощущений при его отмене.

Нарушения сна, наряду с хронической болью и психическими заболеваниями, являются одним из ведущих состояний, сопровождающихся развитием лекарственной зависимости. Обычно это обсуждается на примере снотворных производных бензодиазепина, за полвека применения которых был накоплен большой клинический опыт.

Принятые внутрь бензодиазепины быстро всасываются в желудочно-кишечном тракте, и пик их концентрации в крови наблюдается примерно через час. Эти препараты хорошо связываются с белками и в течение семи – десяти часов распределяются по всему организму, метаболизируются в печени и полностью выводятся из организма в течение двух – шести дней. Бензодиазепины оказывают тормозящее влияние на центральную нервную систему (особенно на лимбическую систему мозга), усиливая тормозящий эффект гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в отношении специфических рецепторов (ГАМК_А-рецепторный комплекс) [7].

Толерантность к бензодиазепинам развивается при участии нескольких механизмов, что делает этот феномен клинически неоднородным:

1. Изменение конфигурации ГАМК_А-рецептора, в частности разъединение бензодиазепин-связывающей и ГАМК-связывающей субъединиц, что приводит к блокированию связи рецептора с ГАМК;
2. Снижение транскрипции генов, ответственных за синтез бензодиазепин-чувствительных субъединиц ГАМК_А-рецепторов по механизму отрицательной обратной связи;
3. Повышение чувствительности глутаматергических рецепторов как реакция на активацию рецепторов ГАМК;
4. Изменение баланса других нейротрансмиттеров (дофамина, серотонина, ацетилхолина) и нейростероидов, которые оказывают модулирующее воздействие на рецепторы ГАМК, в связи с неспецифическим воздействием бензодиазепинов на другие клетки [7].

Изучались генетические предпосылки к развитию толерантности к снотворным препаратам. Наличие врожденной предрасположенности подтверждается как клиническими наблюдениями, так и генетическими исследованиями. В эксперименте на мышах был идентифицирован ген, отвечающий за синтез ассоциированного с мозгоспецифическим ингибитором ангиогенеза 1 белка 3 (brain-specific angiogenesis inhibitor 1-associated protein 3 – BAIAP3). Этот ген экспрессируется клетками отделов мозга мышей, вовлеченными в реакцию страха (миндалины, гипоталамуса, периакведуктального серого вещества) и поведенческие реакции, соответствующие реакциям тревоги у человека [8]. Белок BAIAP3 участвует в синтезе мембран синаптических везикул, содержащих глутамат и ГАМК. Мутации генов, участвующих в синтезе субъединиц ГАМК-рецепторов, – H101R (альфа-1- и альфа-2-субъединицы), H126R (альфа-3), H105R (альфа-5) снижают чувствительность рецепторов к бензодиазепинам при сохранной чувствительности к ГАМК.

Лекарственная толерантность развивается в разные сроки по отношению к различным эффектам бензодиазепинов: в первую очередь к седативному, миорелаксирующему, а затем и анксиолитическому. Привыкание к бензодиазепинам характеризуется нарушениями циркадианного ритма цикла «сон – бодрствование» с ночными пробуждениями и невозможностью заснуть без приема очередной дозы препарата.

Резкое прекращение употребления снотворных, принимавшихся длительное время, вызывает синдром отмены (абстиненцию) продолжительностью от нескольких дней до двух-трех недель, а в отдельных случаях до трех – шести месяцев. Синдром отмены представляет собой группу психических и соматоневрологических симптомов, не наблюдавшихся ранее. Первые включают раздражительность, дисфорию, напряженность, подавленное настроение, значительное усиление тревоги и беспокойства, ажитацию или, наоборот, вялость, повышенную утомляемость, деперсонализацию и выраженные расстройства сна, нередко с кошмарными сновидениями, обусловленными рикошетным увеличением представленности быстрого сна. Соматоневрологические расстройства включают вегетативные нарушения: гипергидроз, тахикардию, гипотензию, гипопноэ, иногда гипертермию. Возможны анорексия, тошнота, рвота. Неврологические симптомы представлены головокружением, головной болью, мелкоразмашистым тремором пальцев рук, фибрилляцией языка, нарушением координации движений, зрения, затруднением речи. Изменения ритма сердца и артериального давления в свою очередь могут спровоцировать ишемию миокарда или аритмию, поэтому при первых признаках синдрома отмены врач должен быть готов к проведению мероприятий по поддержке кровообращения и дыхания.

При отмене бензодиазепиновых снотворных также описано развитие феномена рикошетной инсомнии – ухудшение как субъективных, так и объективных (увеличение доли быстрого сна) характеристик сна в последующие после отмены одну-две ночи. Далее показатели сна либо возвращаются к тому уровню, который был достигнут на фоне приема препарата, либо несколько ухудшаются, как правило не опускаясь ниже уровня, который был до лечения. В отличие от синдрома отмены, при рикошетной инсомнии новые симптомы не появляются.

В метаанализе исследований эффективности бензодиазепиновых снотворных показано, что применение этих препаратов по данным полисомнографии сопровождается уменьшением времени засыпания в среднем на 4,4 минуты (95% ДИ 0,7–9,2) и увеличением общего времени сна на 61,8 минуты (37,4–86,2) [9]. Субъективные отчеты пациентов оказались более оптимистичными: время засыпания снизилось на 14,3 минуты (10,6–18,0).

Метаанализы длительного применения бензодиазепиновых снотворных в отношении симптомов зависимости и привыкания отсутствуют. В некоторых статьях упоминается лишь исследование с двухмесячным применением темазепама при инсомнии, которое не сопровождалось развитием привыкания и зависимости [10]. Отдельные эксперты оценили частоту развития зависимости при приеме бензодиазепинов в качестве снотворных в 20% [11].

К небензодиазепиновым лигандам ГАМК_А-рецепторного комплекса относятся препараты, не имеющие в своей структуре бензодиазепинового элемента (комбинации бензольного и диазепинового колец), но проявляющие сродство к местам прикрепления бензодиазепинов. Это так называемые Z-препараты: зопиклон (циклопирролоновое производное), золпидем (имидазопиридин), залеплон (пиразолопиримидин). Действие этих субстанций имеет такую особенность, как максимальная аффинность к альфа-1-субъединице этого рецепторного комплекса, отвечающей за снотворное действие, с минимальным сродством к зонам связывания, отвечающим за другие нежелательные эффекты бензодиазепинов.

По сравнению с большинством доступных бензодиазепиновых снотворных Z-препараты имеют достаточно короткий период полужизни (от минимального одного часа у залеплона до максимальных пяти часов у зопиклона). Z-препараты вызывают меньше дневных побочных эффектов, чем бензодиазепины, поэтому они более предпочтительны при жалобах на ночной сон. Тем не менее имеются сообщения о развитии таких побочных эффектов, как галлюцинации и психозы, сложные поведенческие реакции на фоне приема этих препаратов, особенно золпидема. Z-препараты не задействуют те механизмы развития привыкания, которые характерны для менее селективных бензодиазепинов [7]. S. Ancoli-Israel и соавт. (2005) отмечали достоверное улучшение времени засыпания, увеличение продолжительности сна и числа ночных пробуждений на фоне применения залеплона в течение одного года у пожилых пациентов с инсомнией. При этом развития эффектов привыкания и зависимости не наблюдалось, отчетливый эффект рикошетной инсомнии определялся в течение двух – пяти дней после отмены препарата [12]. Имеют место единичные сообщения о развитии привыкания и к высокоселективным снотворным [13].

Самый современный из Z-препаратов эсзопиклон (стереоизомер зопиклона) и форма золпидема с замедленным высвобождением (не зарегистрированы в России) рекомендованы для длительного применения при лечении инсомнии. В длившемся шесть месяцев исследовании J. Walsh и соавт. (2007) эсзопиклон продемонстрировал положительный эффект по шкале индекса тяжести инсомнии (средний балл менее 7 регистрировался у 50% пациентов против 19% в группе плацебо) [14]. При этом эффекты привыкания и зависимости на фоне приема препарата не регистрировались.

Подобные результаты получены в группе пожилых больных инсомнией, получавших лечение эсзопиклоном в течение трех месяцев. На фоне приема препарата улучшались субъективные показатели времени засыпания, общего времени сна и бодрствования в период сна. При этом не отмечалось развития эффектов привыкания, зависимости и рикошетной инсомнии [15].

В восьмимесячном плацебоконтролируемом исследовании T. Roth и соавт. (2013) изучали эффективность золпидема с замедленным высвобождением при хронической инсомнии. На фоне приема препарата наблюдалось преимущество по числу пациентов со «значительным или заметным улучшением» (85% против 48% в группе плацебо) и отсутствие развития эффектов привыкания и зависимости [16]. Подобные результаты были получены при шестимесячном применении этой формы золпидема по схеме «по потребности» в исследовании A. Krystal и соавт. (2008) [17].

Следующее поколение снотворных препаратов представлено агонистами мелатониновых рецепторов. Гормон шишковидной железы мелатонин обладает легким снотворным и значительно более выраженным хронобиотическим (регулирующим циркадианные ритмы) действием. Показано, что гипнотическое действие мелатонина возрастает при снижении его внутренней продукции. Метаанализы, размещенные в Кохрейновской базе данных, подтверждают положительный эффект препаратов мелатонина в отношении засыпания, продолжительности и качества ночного сна [18].

Агонист мелатониновых рецепторов первого и второго типа рамелтеон (не зарегистрирован в России) имеет период полувыведения от одного до 2,5 часов. В исследованиях длительностью до пяти недель не было обнаружено развития эффектов толерантности и зависимости на фоне приема этого препарата [19]. Подчеркивается, что прием агонистов мелатониновых рецепторов не сопровождается «положительным подкреплением» (reinforcing effect), а потому не вызывает психологической зависимости. Препарат отличает доказанный эффект лишь в отношении сокращения времени засыпания, на другие характеристики сна он не влияет. В открытом исследовании G. Richardson и соавт. (2009) применяли рамелтеон для лечения хронической инсомнии в течение одного года, при этом проявлений синдрома отмены и привыкания к препарату не регистрировалось [20].

Новой мишенью действия снотворных препаратов является орексиновая активирующая система мозга, отвечающая еще и за чередование фаз медленного и быстрого сна [21]. В 2014 г. в США для применения при инсомнии был одобрен препарат, блокирующий оба типа орексиновых рецепторов, – суворексант (в России не зарегистрирован). Он продемонстрировал положительный эффект в отношении пре- и интрасомнических нарушений и ранних пробуждений. Суворексант не подавляет дыхательный центр, что обусловливает его безопасность для пациентов с тяжелым обструктивным апноэ сна и легочной патологией [22]. В плацебоконтролируемом исследовании, которое проводилось в течение одного года, применение препарата не сопровождалось развитием привыкания. После отмены суворексанта не наблюдалось развития негативных побочных эффектов (синдрома отмены) и рикошетной инсомнии [23]. В настоящее время суворексант – это единственный препарат, в отношении которого имеются систематизированные рандомизированные данные о состоянии пациентов после годового применения в качестве снотворного.

Отдельно следует упомянуть другой препарат, повсеместно используемый в качестве снотворного, – блокатор гистаминергической мозговой активирующей системы. Доксиламин является селективным антагонистом возбуждающих H₁-рецепторов, в значительной степени присутствующих в головном мозге. По результатам открытых клинических исследований без плацебоконтроля, доксиламин положительно влиял на субъективные и объективные показатели сна при инсомнии. Среди них – уменьшение времени засыпания и числа пробуждений ночью, общей продолжительности сна, улучшение качества ночного сна и утреннего пробуждения, увеличение продолжительности быстрого сна [24]. В единственном плацебоконтролируемом двойном слепом исследовании 1985 г. был продемонстрирован положительный эффект препарата в отношении субъективных показателей качества сна [25]. Клиническое применение доксиламина ограничивают его М-холинолитические свойства, что не позволяет рекомендовать его лицам с глаукомой и доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

A. Roussin и соавт. (2013) в метаанализе отмечают, что формирование зависимости и синдрома отмены при длительном применении препарата отсутствовало. Критериям зависимости отвечали только 1,3% принимавших доксиламин пациентов. Авторы, однако, фиксировали развитие феномена рикошетной инсомнии при попытках отмены препарата [26].

Итак, еще в 2005 г. эксперты из Национального института здравоохранения США (National Institutes of Health) в консенсусе по лечению хронической инсомнии обозначили возможность назначения некоторых агонистов бензодиазепиновых рецепторов на срок, более длительный, чем было рекомендовано ранее [27]. Сначала это касалось только нового препарата эсзопиклон. В числе прочего были отмечены низкий потенциал развития привыкания при краткосрочном применении агонистов бензодиазепиновых рецепторов и отсутствие информации о последствиях их длительного применения.

Этот консенсус послужил базой для разработки клинических рекомендаций по лечению хронической инсомнии, которые были опубликованы в 2008 г. в Journal of Clinical Sleep Medicine [28]. В этих рекомендациях обозначена возможность назначения лечения снотворными препаратами на длительный срок при наличии тяжелой или рефрактерной к лечению инсомнии или хронического коморбидного заболевания. Описывалось применение снотворных в следующих режимах: на постоянной основе (еженочно), по прерывистой схеме (например, три раза в неделю) или «по потребности» (уровень рекомендаций «консенсус», то есть уровень С по стандартной шкале рекомендаций). Препаратами выбора были названы агонисты бензодиазепиновых рецепторов и рамелтеон. При этом продолжительность применения снотворных препаратов была ограничена двумя – четырьмя неделями. Отдельным категориям сложных пациентов (более конкретно обозначить эту категорию пациентов авторы не смогли) было разрешено назначать снотворные препараты на более длительный срок в зависимости от клинического опыта врача и совокупного мнения экспертов, поскольку данных о возможности длительного применения снотворных препаратов недостаточно. При этом отмечалась необходимость повторных визитов пациентов не реже чем раз в шесть месяцев для оценки эффективности, регистрации нежелательных явлений, привыкания или злоупотребления. Было также рекомендовано периодически пробовать уменьшать дозу препарата. Отмена снотворных для снижения риска возникновения рикошетной инсомнии, согласно рекомендациям, должна проводиться путем постепенного уменьшения дозы препарата и частоты его приема.

Более поздние рекомендации Британской ассоциации психофармакологов 2010 г. по лечению инсомнии содержат интересный комментарий, касающийся длительности назначения снотворных препаратов при инсомнии [29]. Анализируя рекомендации Национального института здоровья США 1983 г., эксперты пишут: «Такая точка зрения основана не на данных исследований, продемонстрировавших изменение соотношения ”риск – польза“ в нежелательную сторону после двух-трех недель лечения, а, похоже, только на том, что не было проведено соответствующих плацебоконтролируемых исследований применения сно­творных препаратов на срок более чем несколько недель. Несмотря на то что в рекомендациях по применению снотворных препаратов указан срок две – четыре недели, миллионы пациентов по всему миру продолжают принимать препараты на постоянной основе». Далее приводятся данные исследований, согласно которым через два года после успешной отмены снотворных препаратов 40% больных начинают их принимать вновь. Это свидетельствует о хронической ремиттирующей природе инсомнии и возможности использования такого же подхода, как при лечении депрессии [30]. Таким образом, в рекомендациях Британской ассоциации психофармакологов обосновывается возможность проведения длительной терапии снотворными препаратами с уровнем доказательности А. Эти клинические рекомендации также отличает очень низкий уровень (D) основания применения антигистаминных препаратов для лечения инсомнии и начала лечения инсомнии у лиц старше 55 лет, нуждающихся в фармакотерапии, с мелатонина пролонгированного высвобождения [29].

Итак, не существует никаких научно обоснованных доказательств того, что длительность приема снотворных препаратов должна быть ограничена сроком две – четыре недели, как это обычно обозначается в инструкциях по применению. Данные об отсутствии развития феноменов привыкания и зависимости при длительном приеме снотворных также достаточно скудные. Тем не менее хроническая инсомния в настоящее время рассматривается как длительно текущее заболевание с высоким риском рецидивов, что позволяет международным экспертам рекомендовать прием снотворных препаратов длительными курсами. В первую очередь это касается лекарственных средств последних поколений: модифицированных Z-препаратов, агонистов мелатониновых и антагонистов орексиновых рецепторов.