Cахарный диабет (СД) 2 типа является серьезным социально значимым заболеванием, сопряженным с риском развития тяжелой сердечно-сосудистой и почечной патологии. Выбор сахароснижающего препарата для лечения пациентов с СД 2 типа может оказать существенное влияние на прогноз заболевания и развитие его поздних осложнений. Учитывая прогрессирующий характер течения СД 2 типа, большое значение отводится своевременному назначению комбинированной сахароснижающей терапии с использование двух или трех препаратов с комплементарным механизмом действия. В настоящее время доступен большой спектр сахароснижающих препаратов, и перед эндокринологом встает вопрос выбора наилучшей комбинации для конкретного пациента.
Согласно современным рекомендациям по лечению СД 2 типа, базовым препаратом остается метформин. В то же время второй и третий компоненты комбинированной сахароснижающей терапии должны быть выбраны с учетом наличия коморбидных состояний, осложнений диабета, риска гипогликемий и возраста пациента.
Одной из наиболее часто используемых двойных комбинаций сахароснижающих препаратов является комбинация ингибитора дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) и метформина. Согласно консенсусу экспертов Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета, назначение ингибиторов ДПП-4 приоритетно у пациентов, которым важно избегать гипогликемических реакций [1].
Ситаглиптин – первый зарегистрированный препарат из группы ингибиторов ДПП-4, эффекты которого хорошо изучены в большом числе экспериментальных и клинических исследований. В данной статье описываются преимущества использования комбинации ситаглиптина и метформина в долгосрочном контроле гликемии, а также изложены данные последних исследований о возможном протективном влиянии ингибиторов ДПП-4, в частности ситаглиптина, и метформина на сердечно-сосудистую систему.
Назначение фиксированной комбинации ситаглиптина и метформина позволяет улучшить эффективность терапии и сохранить удобный для пациента режим дозирования, что повышает приверженность лечению.
Препарат Велметия представляет собой фиксированную комбинацию ситаглиптина и метформина, которая доступна в двух вариантах дозировок: ситаглиптин 50 мг и метформин 850 мг и ситаглиптин 50 мг и метформин 1000 мг.
Характеристика компонентов препарата Велметия
Ситаглиптин относится к ингибиторам ДПП-4, которые замедляют эндогенную деградацию инкретинов, что приводит как минимум к двукратному увеличению уровня глюкагоноподобного пептида 1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида в крови. Это стимулирует секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы.
Применение ситаглиптина разрешено как в виде монотерапии в сочетании с диетой и физическими упражнениями у пациентов с СД 2 типа с противопоказаниями или непереносимостью метформина, так и в виде двойной или тройной комбинированной терапии в сочетании с производными сульфонилмочевины, ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2 и инсулином. Терапия ситаглиптином ассоциирована с низким риском развития гипогликемий из-за его глюкозозависимого механизма действия, имеет нейтральное влияние на вес и благоприятный профиль побочных эффектов.
Метформин занимает прочное место в различных схемах терапии СД 2 типа. Он относится к наиболее часто назначаемой сахароснижающей терапии первой линии.
Основное действие метформина связано со снижением выработки глюкозы в печени, что является основным патогенетическим звеном СД 2 типа. У большинства пациентов с СД 2 типа в постпрандиальном состоянии отмечается парадоксальное повышение уровня глюкагона и продукции глюкозы печенью, а не снижение, наблюдаемое у лиц с нормогликемией.
Метформин также увеличивает утилизацию периферической глюкозы, чувствительность периферических тканей к инсулину, снижает оксигенацию жирных кислот и всасывание углеводов в кишечнике.
Действие метформина на клеточном уровне в печени и мышцах связано с активацией аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы (AMPK), сенсора энергетического гомеостаза.
Метформин ассоциирован с минимальным риском развития гипогликемий и увеличения массы тела.
Монотерапия метформином также может применяться на стадии предиабета для замедления прогрессирования нарушений углеводного обмена.
При развитии СД 2 типа использования одного метформина часто бывает недостаточно для поддержания длительного гликемического контроля, а также профилактики развития поздних осложнений, поэтому требуется добавление других сахароснижающих препаратов. Метформин может использоваться в сочетании с сахароснижающими препаратами как неинсулинового, так и инсулинового ряда.
Ситаглиптин в комбинации с метформином считается эффективной и безопасной опцией как для двойной, так и для тройной схемы сахароснижающей терапии. Оба препарата имеют комплементарный механизм действия, направленный на несколько патофизиологических дефектов при СД 2 типа. Ситаглиптин глюкозозависимо увеличивает секрецию инсулина, а метформин снижает глюконеогенез в печени и сенсибилизирует периферические ткани к действию инсулина [2].
Эффективность комбинации ситаглиптина и метформина
В настоящее время активно обсуждается раннее назначение комбинации сахароснижающих препаратов пациентам с СД 2 типа, не получавшим лечения. Согласно алгоритмам помощи пациентам с впервые выявленным СД, у которых целевое значение гликированного гемоглобина (HbA1c) превышено более чем на 1,5%, сразу показаны два сахароснижающих препарата [3].
Эффективность стартовой терапии комбинацией ситаглиптина и метформина в плане длительного (54 недели) поддержания гликемического контроля была доказана у 885 пациентов с СД 2 типа, у которых на фоне соблюдения диеты уровень HbA1c составлял от 7,5 до 11% [4].
Использование фиксированных комбинаций у таких больных позволяет добиваться выраженного сахароснижающего действия без усложнения схемы лечения.
В исследовании с участием 1250 пациентов с СД 2 типа, не получавших ранее сахароснижающей терапии и исходно имевших средний уровень HbA1c 9,9%, старт с фиксированной комбинации ситаглиптина и метформина по сравнению со стартом с монотерапии метформином приводил к улучшению гликемического контроля и более низкой частоте побочных эффектов (боль в животе и диарея) [5].
Именно поэтому препарат Велметия может активно назначаться не только пациентам, у которых монотерапия метформином оказалась неэффективной, но и пациентам с впервые установленным диагнозом СД 2 типа и высокими нецелевыми цифрами HbA1c.
Комбинация ситаглиптина и метформина может способствовать дополнительному снижению уровня HbA1c у пациентов с СД 2 типа, получающих базальный инсулин. Не секрет, что достаточно часто терапии базальным инсулином в комбинации с метформином оказывается недостаточно для достижения стойкого гликемического контроля и возникает потребность в добавлении третьего сахароснижающего препарата с минимальным риском развития гипогликемических реакций. J. Vilsboll и соавт. изучали эффективность и безопасность ситаглиптина в дозе 100 мг/сут при добавлении к инсулинотерапии (≥ 15 ЕД/сут) в комбинации с метформином (≥ 1500 мг/сут) или без него. Средний исходный уровень HbA1c составлял 8,7%. В группе ситаглиптина удалось добиться дополнительного снижения HbA1c на 0,6%, в то же время группе плацебо изменения значений HbA1c не произошло [6].
Сочетанное влияние на β-клетки
Сахарный диабет 2 типа является неуклонно прогрессирующим заболеванием, что связано с постепенным снижением пула функционирующих β-клеток. Ингибиторы ДПП-4 в качестве монотерапии улучшают функцию β-клеток, что выражается в повышении значений индекса HOMA-B. В частности, это было доказано результатами метаанализа, недавно проведенного X. Lyu и соавт. [7]. Поэтому на фоне применения ингибиторов ДПП-4 можно ожидать замедления прогрессирования диабета.
Установлено также, что ситаглиптин в комбинации с метформином оказывает более выраженное положительное влияние на β-клетки по сравнению с его применением в виде монотерапии [8].
Замедление прогрессирования атеросклероза
Макрососудистые осложнения, такие как сердечно-сосудистые заболевания, являются основной причиной смерти пациентов с СД 2 типа. Среди них атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания составляют до 75%.
Атеросклероз – основная причина развития ишемической болезни сердца, ишемического инсульта и болезни периферических артерий. Формирование атеросклеротической бляшки связано с хроническим прогрессирующим воспалением артериальной стенки, дисфункцией эндотелиальных клеток и накоплением субэндотелиальных липопротеинов.
Недавний метаанализ D.K. Zeng и соавт., включавший 32 исследования по кардиобезопасности, показал, что ситаглиптин не увеличивал риск развития сердечно-сосудистых осложнений [9].
Согласно данным большого числа исследований, ингибиторы ДПП-4 обладают антиатерогенным действием с возможностью стабилизации атеросклеротических бляшек и снижения сосудистого воспаления [10]. Эффекты ингибиторов ДПП-4 опосредованы через модуляцию воспалительного ответа, уменьшение толщины комплекса «интима – медиа», улучшение липидного профиля, модуляцию эндотелиальных и гладкомышечных клеток (рис. 1) [11]. В частности, на моделях атеросклероза у мышей с дефицитом аполипопротеина E (ApoE - / -) лечение ситаглиптином ассоциировалось с меньшим числом атеросклеротических бляшек по сравнению с контролем, особенно в дуге аорты и брюшной аорте [12]. Ситаглиптин in vitro предотвращал образование пенистых клеток – ключевого компонента атеросклеротических бляшек [13].
У пациентов с CД 2 типа и ишемической болезнью сердца применение ситаглиптина по сравнению с традиционным лечением значительно снижало скорость прогрессирования коронарного атеросклероза [14]. В исследование были включены 149 пациентов с СД 2 типа и ишемической болезнью сердца, у которых была по крайней мере одна атеросклеротическая бляшка с сужением просвета в коронарной артерии от 20 до 80%. С помощью трехмерной количественной коронарной ангиографии исходно и через 18 месяцев оценивался процентный объем атеромы. Было установлено, что в группе ситаглиптина увеличение объема атеромы значительно замедлилось по сравнению с группой контроля – 1,69 и 5,13% соответственно (р = 0,023).
Большое число исследований продемонстрировало, что ингибиторы ДПП-4 независимо от их гипогликемических эффектов играют защитную роль при атеросклерозе [15].
Доказано, что метформин также обладает кардиопротективным эффектом у пациентов с СД 2 типа и может снижать частоту сердечно-сосудистых событий при длительном использовании [16]. Все больше данных свидетельствует о том, что метформин независимо от своего гипогликемического эффекта оказывает антисклеротическое воздействие. Исследования на животных моделях показали, что метформин может тормозить формирование атеросклеротической бляшки, снижать ее кальцификацию и таким образом повышать стабильность, уменьшая риск тромбообразования [17, 18].
Влияние на макрофаги и факторы воспаления
В ряде исследований подтверждено влияние ингибиторов ДПП-4 на макрофаги, которые играют активную роль в патогенезе атеросклероза. Экспрессия ДПП-4 отмечена в моноцитах, макрофагах и дендритных клетках [19]. Ингибиторы ДПП-4 через регуляцию AMPK могут вызывать изменение циркулирующих и локально экспрессируемых медиаторов воспаления, которые способствуют инфильтрации моноцитов и макрофагов. Эти эффекты ингибиторов ДПП-4 не зависят от снижения массы тела и уменьшения глюкозы в крови.
Предполагается, что у метформина также могут быть некоторые противовоспалительные свойства [20, 21]. Большой интерес вызывают данные о том, что метформин может снижать уровень С-пептида, независимого фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, и выраженность воспаления. Механизм такого действия может быть связан с активацией AMPK, что приводит к ингибированию транскрипционного нуклеарного ядерного фактора κB, под контролем которого находится процесс системного воспаления [22].
Воздействие на эндотелиальную дисфункцию
Терапия ингибиторами ДПП-4 связана со значительным улучшением функции эндотелия сосудов при СД 2 типа, причем это действие проявляется независимо от степени снижения гликемии.
В исследовании J. Matsubara и соавт. у пациентов с СД 2 типа и ишемической болезнью сердца было отмечено значительное улучшение эндотелиальной функции после шести месяцев терапии ситаглиптином в дозе 50 мг/сут по сравнению с традиционным лечением [23]. Эндотелиальную функцию оценивали по индексу реактивной гиперемии с помощью периферической артериальной тонометрии. При сравнимых уровнях глюкозы, липидов, инсулина натощак как исходно, так и в динамике показатель эндотелиальной функции значительно улучшился в группе ситаглиптина. Кроме того, лечение ситаглиптином привело к значительному снижению уровня высокочувствительного С-реактивного белка.
Влияние на липидный обмен и артериальное давление
В дополнение к гипогликемическим эффектам ингибиторы ДПП-4 участвуют в контроле факторов риска развития атеросклероза, таких как липиды крови и артериальное давление (рис. 2).
Дислипидемия вносит существенный вклад в развитие атеросклероза. Ряд исследователей доказали, что ингибиторы ДПП-4 снижают уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов и свободных жирных кислот и повышают уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) у пациентов с СД 2 типа [24]. Предполагают, что ингибиторы ДПП-4 могут изменять экспрессию ферментов печени, ответственных за окисление и биосинтез липидов, а также снижать секрецию кишечных липопротеинов, богатых триглицеридами, вследствие чего улучшается липидный профиль.
Артериальная гипертензия также является значимым фактором риска развития атеросклероза. Во многих исследованиях подтверждено, что ингибиторы ДПП-4 могут снижать систолическое и диастолическое артериальное давление. В одном из исследований с участием 18 пациентов с легкой и умеренной артериальной гипертензией, не страдавших диабетом, ситаглиптин значительно уменьшал систолическое артериальное давление [25].
Заключение
Велметия, фиксированная комбинация ситаглиптина и метформина, обеспечивает комплементарное действие на несколько звеньев патогенеза СД 2 типа.
Препарат Велметия может назначаться пациентам с впервые выявленным СД 2 типа, у которых значимо превышен целевой уровень HbA1c, пациентам, не достигающим контроля гликемии на фоне применения метформина, производных сульфонилмочевины, ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2, а также пациентам, находящимся на терапии базальным инсулином.
Ситаглиптин в сочетании с метформином оказывает протективный эффект в отношении β-клеток, что может способствовать снижению скорости прогрессирования заболевания.
Кроме того, согласно данным многочисленных исследований, ситаглиптин и метформин способны затормозить развитие атеросклероза – основной причины сердечно-сосудистой смерти пациентов с СД 2 типа.