количество статей
4675
вход
Обзоры

Связь между однонуклеотидной заменой T > C в гене MIR22 и развитием псориаза

В.В. Соболев
А.В. Третьяков
А.А. Шевцова
З.Г. Кокаева
А.Г. Соболева
И.Е. Данилин
Л.Р. Сакания
И.М. Корсунская
Е.А. Климов
Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии
Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова
Университетская диагностическая лаборатория, Москва
Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова
Российский университет дружбы народов
Центр экспериментальной эмбриологии и репродуктивных биотехнологий, Москва
Адрес для переписки: Ирина Марковна Корсунская, marykor@bk.ru
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Дерматовенерология и дерматокосметология" № 2 (34)
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Английский вариант
  • Комментарии
Псориаз – многофакторное полигенное заболевание. Генетические маркеры псориаза до сих пор не выявлены. В то же время сочетанное течение псориаза с тревожными и депрессивными расстройствами позволяет предположить участие в развитии дерматоза ассоциированных с тревожностью генетических маркеров. 
Цель исследования: оценить связь между однонуклеотидной заменой T > C в гене MIR22 и псориазом. 
Материал и методы. Основную группу составили 88 пациентов с псориазом (L40 согласно Международной классификации болезней – 10), контрольную – 165 необследованных лиц. 
Генотипирование проводили с использованием полимеразной цепной реакции – полиморфизма длин рестрикционных фрагментов ДНК. 
Статистический анализ осуществляли с помощью программы WinPepi, двустороннего критерия Фишера.
Результаты. Обнаружена ассоциация генотипа ТТ (замена T > C) с псориазом (p = 0,030). Механизмы выявленной связи требуют дальнейшего изучения.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: псориаз, полиморфизм, стрептококковая инфекция, ВИЧ-инфекция, ген MIR22
Псориаз – многофакторное полигенное заболевание. Генетические маркеры псориаза до сих пор не выявлены. В то же время сочетанное течение псориаза с тревожными и депрессивными расстройствами позволяет предположить участие в развитии дерматоза ассоциированных с тревожностью генетических маркеров. 
Цель исследования: оценить связь между однонуклеотидной заменой T > C в гене MIR22 и псориазом. 
Материал и методы. Основную группу составили 88 пациентов с псориазом (L40 согласно Международной классификации болезней – 10), контрольную – 165 необследованных лиц. 
Генотипирование проводили с использованием полимеразной цепной реакции – полиморфизма длин рестрикционных фрагментов ДНК. 
Статистический анализ осуществляли с помощью программы WinPepi, двустороннего критерия Фишера.
Результаты. Обнаружена ассоциация генотипа ТТ (замена T > C) с псориазом (p = 0,030). Механизмы выявленной связи требуют дальнейшего изучения.

Частота встречаемости генотипов SNV rs6502892 в основной и контрольной группах и их связь с развитием псориаза
Частота встречаемости генотипов SNV rs6502892 в основной и контрольной группах и их связь с развитием псориаза

Псориаз – одно из распространенных хронических заболеваний, обычно проявляющееся эритематозными бляшками на коже. Для него характерны экспансия и активация T-хелперов 1, 17 и 22, синтезирующих цитокины, которые ответственны за гиперпролиферацию кератиноцитов и различия в их дифференцировке [1, 2]. Патологический процесс может быть запущен внешними факторами, такими как стрептококковая инфекция, ВИЧ-инфекция, прием препаратов, содержащих соли лития, употребление никотина, алкоголя и т.д. [3–5].

В настоящее время установлено, что псориаз – это многофакторное полигенное заболевание. Однако его генетические маркеры до сих пор не выявлены.

Результаты семейных исследований и генотипирования свидетельствуют, что разные локусы ответственны за разные фенотипы псориаза [6]. Поиск связанных с псориазом генов позволил выявить область генома, обусловливающую восприимчивость к псориазу (psoriasis susceptibility 1 – PSORS-1). PSORS-1 – это последовательность протяженностью ≈ 250 kb, расположенная в главном комплексе гистосовместимости на хромосоме 6p21.3.

Необходимо отметить, что PSORS-1 – не только наиболее ассоциированный с псориазом участок, но и наиболее известный во всех популяциях [7, 8].

В развитии псориаза также могут участвовать микроРНК [9]. МикроРНК – это большое семейство высококонсервативных некодирующих коротких (в среднем 22 нуклеотида) РНК, которые регулируют разные биологические процессы, меняя экспрессию генов на посттрансляционном уровне с помощью РНК-интерференции [10]. Исследователи неоднократно отмечали, что микроРНК играют главную роль в регуляции пролиферации, дифференциации и апоптоза клеток [11]. Кроме того, они задействованы в развитии воспалительных и аутоиммунных заболеваний, в том числе псориаза [12].

Установлена также корреляция между псориазом и тревожными расстройствами, а также депрессией [13]. При этом психические заболевания признаны одним из факторов риска развития псориаза. Тем не менее исследований, описывающих молекулярные механизмы такой связи, не проводилось.

Целью нашего исследования стало выявление связи между псориазом и однонуклеотидной заменой T > C (rs6502892, NC_000017.11:g.1714314T > C) в гене MIR22, который вовлечен в патогенез панического расстройства [14].

Материал и методы

Выборка пациентов

Образцы крови для анализа получены в больнице № 14 им. В.Г. Короленко.

Основную группу составили 88 пациентов с псориазом (L40 согласно Международной классификации болезней десятого пересмотра), живущих в Москве и Московской области. Контрольную – 165 необследованных жителей Москвы и Московской области.

Пациенты были осведомлены о целях работы.

Исследование проведено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации.

Молекулярно-генетический анализ

ДНК выделяли из 100 мкл цельной крови с использованием набора Magna™ DNA Prep 100 (ООО «Лаборатория Изоген», Россия). Праймеры синтезировали в ООО «ДНК-Синтез» (Россия). Нуклеотидные последовательности праймеров – 5’-GCCCAGCCTCCTCAGCAT-3’ и 5’-CTCACATTTCTGGACCTGAGGTAC-3’. Полимеразную цепную реакцию (ПЦР) осуществляли с использованием набора HS Taq ДНК-полимераза (ЗАО «Евроген», Россия). ПЦР – в амплификаторе T100 (Bio-Rad, США).

Рестрикцию продуктов ПЦР проводили с помощью эндонуклеазы Fau I (НПО «СибЭнзим», Россия). Продукты рестрикции разделяли в 2%-ном агарозном геле. Размеры продуктов рестрикции: CC = 85 + 21, TT = 105, CT = 105 + 85 + 21. Для оценки длины фрагмента использовали маркеры молекулярных весов М50 (ООО «Лаборатория Изоген», Россия). Электрофорез осуществляли при 10–12 В/см в течение 45–60 минут. Гель фотографировали в ультрафиолетовом излучении с помощью системы iuVCR, подключенной к компьютеру.

Статистический анализ

Для оценки связи исследуемой замены с псориазом использовали двусторонний критерий Фишера (F (p)), расчеты проводили с помощью программы WinPepi [15]. Модель наследования определяли с использованием информационного критерия Акаике.

Результаты

Обнаруженные генотипы SNV rs6502892 представлены в таблице. Их анализ выявил достоверную связь между генотипом TT и псориазом. Для аллеля T было показано рецессивное наследование.

Обсуждение результатов

Роль полиморфных вариантов гена MIR22 доказана при заболеваниях сердечно-сосудистой системы [16]. Установлена также ассоциация MIR22 с онкологическими заболеваниями [17].

Исследованная в данной работе однонуклеотидная замена Т > С в гене MIR22 связана с паническим расстройством [14, 18], что подтверждено результатами наших исследований (неопубликованные данные). Однако механизмы такой связи по-прежнему неясны.

До настоящего времени в научной литературе не было представлено ни одного доказательства связи MIR22 с развитием псориаза. Согласно результатам нашего исследования, аллель Т замены Т > С в гене MIR22 ассоциировался с псориазом. Кроме того, продемонстрировано его рецессивное наследование. Механизмы выявленной связи требуют дальнейшего изучения. 

Исследование не финансировалось публичными, коммерческими или некоммерческими фондами.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: псориаз, полиморфизм, стрептококковая инфекция, ВИЧ-инфекция, ген MIR22

1. Nickoloff B.J., Qin J.Z., Nestle F.O. Immunopathogenesis of psoriasis // Clin. Rev. Allergy Immunol. 2007. Vol. 33. № 1–2. P. 45–56.
2. Lowes M.A., Kikuchi T., Fuentes-Duculan J. et al. Psoriasis vulgaris lesions contain discrete populations of Th1 and Th17 T cells // J. Invest. Dermatol. 2008. Vol. 128. № 5. P. 1207–1211.
3. Arnett F.C., Reveille J.D., Duvic M. Psoriasis and psoriatic arthritis associated with human immunodeficiency virus infection // Rheum. Dis. Clin. North Am. 1991. Vol. 17. № 1. P. 59–78.
4. Ockenfels H.M. Trigger factors for psoriasis // Hautarzt. 2003. Vol. 54. № 3. P. 215–223.
5. Rongioletti F., Fiorucci C., Parodi A. Psoriasis induced or aggravated by drugs // J. Rheumatol. Suppl. 2009. Vol. 83. P. 59–61.
6. Samuelsson L., Enlund F., Torinsson A. et al. A genome-wide search for genes predisposing to familial psoriasis by using a stratification approach // Hum. Genet. 1999. Vol. 105. № 6. P. 523–529.
7. Nair R.P., Henseler T., Jenisch S. et al. Evidence for two psoriasis susceptibility loci (HLA and 17q) and two novel candidate regions (16q and 20p) by genome-wide scan // Hum. Mol. Genet. 1997. Vol. 6. № 8. P. 1349–1356.
8. Veal C.D., Capon F., Allen M.H. et al. Family-based analysis using a dense single-nucleotide polymorphism-based map defines genetic variation at PSORS1, the major psoriasis-susceptibility locus // Am. J. Hum. Genet. 2002. Vol. 71. № 3. P. 554–564.
9. Liu Y., Liu Q. MicroRNAs as regulatory elements in psoriasis // Open Med. (Wars.). 2016. Vol. 11. № 1. P. 336–340.
10. He L., Hannon G.J. MicroRNAs: small RNAs with a big role in gene regulation // Nat. Rev. Genet. 2004. Vol. 5. № 7. P. 522–531.
11. Bueno M.J., Pérez de Castro I., Malumbres M. et al. Control of cell proliferation pathways by microRNAs // Cell. Cycle. 2008. Vol. 7. № 20. P. 3143–3148.
12. Singh R.P., Massachi I., Manickavel S. et al. The role of miRNA in inflammation and autoimmunity // Autoimmun. Rev. 2013. Vol. 12. № 12. P. 1160–1165.
13. Guerra-Tapia A., Asensio Martínez Á., García Campayo J. The emotional impact of skin diseases // Actas Dermo­sifiliogr. 2015. Vol. 106. № 9. P. 699–702.
14. Muiños-Gimeno M., Espinosa-Parrilla Y., Gui­di M. et al. Human microRNAs miR-22, miR-138-2, miR-148a, and miR-488 are associated with panic disorder and regulate several anxiety candidate genes and related pathways // Biol. Psychiatry. 2011. Vol. 69. № 6. P. 526–533.
15. Abramson J.H. WINPEPI updated: computer programs for epidemiologists, and their teaching potential // Epidemiol. Perspect. Innov. 2011. Vol. 8. № 1. ID 1.
16. Huang Z.P., Wang D.Z. miR-22 in cardiac remodeling and disease // Trends Cardiovasc. Med. 2014. Vol. 24. № 7. P. 267–272.
17. Wang J., Li Y., Ding M. et al. Molecular mechanisms and clinical applications of miR-22 in regulating malignant progression in human cancer (Review) // Int. J. Oncol. 2017. Vol. 50. № 2. P. 345–355.
18. Kim B., Kim M.K., Kim S.W. et al. Association of human microRNAs miR-22 and miR-491 polymorphisms with panic disorder with or without agoraphobia in a Korean population // J. Affect. Disord. 2015. Vol. 188. P. 118–126.
The Link Between Single Nucleotide Change T > C in the Gene MIR22 and the Development of Psoriasis

V.V. Sobolev, A.V. Tretyakov, A.A. Shevtsova, Z.G. Kokayeva, A.G. Soboleva, I.Ye. Danilin, L.R. Sakaniya, I.M. Korsunskaya, Ye.A. Klimov

Center for Theoretical Problems of Physical and Chemical Pharmacology 
I.I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera 
University Diagnostic Laboratory, Moscow 
M.V. Lomonosov Moscow State University 
Peoples' Friendship University of Russia 
Center for Experimental Embryology and Reproductive Biotechnology, Moscow 

Contact person: Irina Markovna Korsunskaya, marykor@bk.ru 
 
Psoriasis is a multifactorial polygenic disease. Genetic markers of psoriasis still remain undetected. At the same time, the combined course of psoriasis with anxiety and depressive disorders suggests the participation of anxiety-associated genetic markers in the development of dermatosis. 
The aim of the study. To evaluate the association between single nucleotide change T > C in the gene MIR22 and psoriasis. 
Material and methods. The main group consisted of 88 patients with psoriasis (L40 according to the International Classification of Diseases-10), the control group – 165 unexplored persons. 
Genotyping was performed by using polymerase chain reaction – polymorphism of restriction DNA fragment lengths. 
Statistical analysis was processed using WinPepi, a two-way Fisher test.
Results. Found the connection of TT genotype (replacement of T > C) with psoriasis (p = 0.030). The mechanisms of the identified link require further study.

Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?


ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео