Второе поколение ингибиторов рецепторов интерлейкина 6 – новая веха в ревматологии. Общероссийский конгресс с международным участием «Проблемы аутоиммунитета и воспаления в ревматологии». Сателлитный симпозиум компании «Санофи»

Д.м.н., профессор, академик РАН Е.Л. Насонов

Профессор Э. Чой

Д.м.н., профессор А.М. Лила

Роль интерлейкина 6 в патогенезе иммуновоспалительных заболеваний

Интерлейкин 6 (ИЛ-6) – плейотропный цитокин, который синтезируется многими иммунными клетками. Он оказывает разнообразное и очень значимое влияние на органы и системы, что определяет высокий научно-исследовательский интерес к его роли при целом ряде патологий. По словам научного руководителя Научно-исследовательского института ревматологии им. В.А. Насоновой (НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой), главного внештатного специалиста-ревматолога Министерства здравоохранения РФ, д.м.н., профессора, академика Российской академии наук Евгения Львовича НАСОНОВА, в настоящее время опубликовано много работ, посвященных роли ИЛ-6 в развитии инфекций, иммунометаболических нарушений, заболеваний нейроэндокринной системы, появлении новообразований, воспаления, в том числе при ревматоидном артрите (РА). В 2018 г. вышли в свет работы, в которых рассмотрены сигнальные системы, характерные для цитокинов семейства интерлейкина 6^{1, 2}.

Сделав краткий экскурс в историю, выступающий отметил, что у истоков изучения ИЛ-6 стояли японские исследователи. В 1982–1988 гг. им удалось клонировать ИЛ-6 и продемонстрировать эффективность моноклонального антитела (мАТ) к рецептору ИЛ-6 при коллагеновом артрите. В 2000 г. появились работы о применении мАТ к рецептору ИЛ-6 при болезни Кастлемана.

В 2009–2011 гг. данные зарубежных и российских исследований послужили основанием для регистрации ингибитора к рецептору ИЛ-6, препарата тоцилизумаб, для лечения пациентов с РА в США, Европе и России. 2018 г. ознаменовался регистрацией препарата сарилумаб – ингибитора к рецептору ИЛ-6 второго поколения.

Установлено, что в отличие от ИЛ-11, ИЛ-27, ИЛ-31, цилиарного нейротрофического фактора, кардиотрофина 1, онкостатина М, которые оказывают достаточно таргетное влияние на определенные органы и системы, ИЛ-6 глобально воздействует на организм. Он способен активировать гены-мишени, участвующие в процессах дифференцировки, выживаемости, апоптоза и пролиферации клеток. Кроме того, он может действовать и как провоспалительный, и как противовоспалительный цитокин, стимулируя продукцию белков острой фазы и в то же время регулируя воспалительный ответ. Одной из отличительных особенностей данного цитокина, обеспечивающей широкий спектр его эффектов, также является специфическая система передачи сигнала – классический путь сигнализации, обусловленный связыванием ИЛ-6 с мембранным рецептором, и транс-сигнализация. В осуществлении альтернативного транс-сигнального пути участвуют растворимые рецепторы ИЛ-6. Связывание растворимого рецептора с ИЛ-6 приводит к образованию комплекса, который способен связываться с молекулой gp130 и индуцировать передачу сигнала в клетках, не экспрессирующих мембранный рецептор ИЛ-6. Оба пути сигнализации приводят к активации JAK (Janus Kinase) – тирозинкиназы, вызывающей рекрутирование и фосфорилирование латентных факторов транскрипции STAT-1 и STAT-3 (Signal Transducers Activators Transcription), регулирующих синтез широкого спектра провоспалительных медиаторов. Полагают, что транс-сигнализация ИЛ-6, связанная с экспрессией gр130, лежит в основе патогенных, провоспалительных эффектов ИЛ-6, в то время как классическая сигнализация в большей степени обеспечивает регуляцию гомео­стаза, метаболизм липидов, целостность эпителиального барьера.

Согласно современным представлениям, патологическая активация и экспансия Th17-клеток играют ведущую роль в развитии РА. Интерлейкин 6 является одним из цитокинов, который участвует в активации Th17-клеток. Образование патогенных Th17-клеток может быть связано с ИЛ-6-зависимой транспрезентацией именно за счет взаимодействия дендритных клеток. Этот механизм требует дальнейшего изучения.

В глобальном плане патогенетическое значение ИЛ-6 очень велико. Интерлейкин 6, продуцируемый различными типами лимфоидных и нелимфоидных клеток, участвует в таких физиологических процессах, как миграция и активация Т- и В-лимфоцитов, моноцитов, остеокластов, повышение концентрации белков острой фазы воспаления.

Интерлейкин 6 стимулирует рост гепатоцитов и продукцию гепсидина, вносящего значимый вклад в развитие анемии хронического воспаления, заболевания, которое очень часто выявляется у больных РА.

Кроме того, ИЛ-6 влияет на адаптивный иммунитет. Как было отмечено ранее, данный цитокин способствует пролиферации и дифференцировке В-лимфоцитов в зрелые плазматические клетки, секретирующие аутоантитела и иммуноглобулины, которые оказывают воздействие на плазмобласты. ИЛ-6 способствует подавлению экспансии Т-регуляторных клеток. Патологические нарушения этих клеточных популяций рассматриваются в качестве ключевых в формировании хронического воспаления и аутоиммунитета при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях.

«В настоящее время ингибиторы рецепторов ИЛ-6 заняли достойное место в лечении ревматоидного артрита. Следующий шаг – расширение показаний к их применению, в частности при ревматической полимиалгии, гигантоклеточном артериите», – пояснил академик Е.Л. Насонов, завершая выступление.

Мультиморбидный пациент в практике ревматолога

Как отметил руководитель отдела ревматологии и прикладных исследований университета Кардифа в Великобритании, доктор медицины, профессор Эрнест ЧОЙ (Ernest Choy), результаты ряда исследований продемонстрировали, что именно наличие двух путей передачи сигнала, классического и транс-сигнального, обусловливает широкий диапазон действия ИЛ-6 при ревматоидном артрите^{3, 4}. Доказано также, что уровни ИЛ-6 и растворимого рецептора ИЛ-6 коррелируют с разными стадиями ревматоидного артрита. Так, более активному патологическому процессу соответствует более высокий уровень ИЛ-6 и растворимого рецептора ИЛ-6. При этом уровень рецепторов во много раз превышает уровень самого цитокина^{5, 6}.

«Это очень необычный сценарий, который сильно отличается от других, характерных для известных нам цитокинов. Например, уровень растворимого рецептора фактора некроза опухоли альфа обычно ниже уровня самого цитокина. Это свидетельствует о значимости рецептора ИЛ-6 в регулировании биологических связей и роли транс-сигнализации в развитии клинической симптоматики при РА», – отметил докладчик. Установлено, что локальные эффекты ИЛ-6 обусловливают суставные проявления РА^7–9. Циркулирующий ИЛ-6 признан ключевым фактором системных проявлений заболевания⁴. Это обусловлено тем, что ИЛ-6 выступает в роли своеобразного регулятора не только физиологических, но и патологических биологических процессов, которые можно условно разделить на иммуновоспалительные и системные. «Сегодня мы понимаем, что данный цитокин играет большую роль в регулировании не только иммунной системы, но и метаболического ответа», – уточнил профессор Э. Чой.

Системное действие ИЛ-6 сопряжено с регуляцией нейроэндокринной системы, регенерации клеток печени, поджелудочной железы, желудочно-кишечного тракта, сосудистого эндотелия, транспорта железа, метаболизма глюкозы, липидов и др.

Интерлейкин 6 не случайно признан индуктором системного воспаления. Речь, в частности, идет о развитии острофазового ответа, для которого характерна выработка белков острой фазы, в частности С-реактивного белка. Согласно результатам исследований MOBILITY, TARGET и MONARCH, блокирование рецепторов ИЛ-6 приводило к снижению уровня С-реактивного белка. Более значимый эффект отмечался при использовании ингибитора рецепторов ИЛ-6 сарилумаба по сравнению с применением адалимумаба и плацебо^10–12. По мнению докладчика, полученные данные еще раз доказывают, что ИЛ-6 играет огромную роль в развитии системного воспаления.

Рассматриваемый цитокин отвечает и за другие системные эффекты. Установлено, что он оказывает многоуровневое влияние на головной мозг. Так, результатом действия ИЛ-6 могут быть лихорадка, нарушение настроения, боль, расстройство гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) системы.

На сегодняшний день известно, что ИЛ-6 играет важнейшую роль в регуляции ответа ГГН системы на стресс при артрите¹³. Нарушение ГГН системы характеризуется низким уровнем циркулирующего кортизола, который в свою очередь ассоциируется с хронической усталостью¹⁴. Стрессовое воздействие на мозг приводит к развитию утомляемости и депрессии.

Метаанализ ряда исследований, в которых оценивались уровни ИЛ-6 у рефрактерных к лечению пациентов с эндогенной депрессией, продемонстрировал, что концентрация ИЛ-6 в сыворотке крови в данной популяции была значительно выше, чем в контрольной¹⁵.

Интерлейкин 6 участвует в регуляции энергетического и липидного обмена. Доказано, что на фоне хронического воспаления стабильно повышенный уровень ИЛ-6 может способствовать развитию метаболического синдрома и инсулинорезистентности ^{16, 17}.

Повышение уровня ИЛ-6 связано с развитием сердечно-сосудистых заболеваний. Установлено, что у госпитализированных пациентов с ишемической болезнью сердца повышение сывороточной концентрации ИЛ-6 статистически значимо связано с риском общей смерти и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний¹⁸.

У пациентов с РА повышение уровня ИЛ-6 и его растворимых рецепторов в сыворотке крови ассоциировалось с ранним поражением сердечно-сосудистой системы, формированием атеросклеротических бляшек. У пациентов с РА сывороточная концентрация ИЛ-6 коррелировала с содержанием кальция в стенке коронарных артерий вне зависимости от балла по Фрамингемской шкале и наличия диабета¹⁹.

Таким образом, за счет двойного сигнального пути воздействия роль ИЛ-6 в развитии суставных и системных проявлений РА значительно расширяется. Следствием этого может быть возникновение многих сопутствующих РА нарушений. Речь, в частности, идет о развитии сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, усталости и депрессии.

В настоящее время для лечения РА одобрено два ингибитора рецепторов ИЛ-6: тоцилизумаб (гуманизированное мАТ) и сарилумаб (человеческое мАТ). Оба препарата связываются со вторым доменом рецептора ИЛ-6, но с различным аффинитетом к нему. Сарилумаб отличается более высокой аффинностью с рецептором ИЛ-6. Как следствие, более редкий режим применения – один раз в две недели по сравнению с еженедельным использованием тоцилизумаба в виде раствора для подкожного введения.

Оценке эффективности сарилумаба у больных РА с недостаточным ответом на терапию метотрексатом были посвящены исследования MOBILITY и TARGET. Согласно полученным результатам, на фоне лечения сарилумабом (150 или 200 мг один раз в две недели) отмечалось статистически значимое улучшение по ACR (American College of Rheumatology) 20, ACR 50 и ACR 70 в отличие от использования плацебо^{10, 11}. В исследовании MOBILITY терапия сарилумабом по сравнению с применением плацебо статистически значимо уменьшала признаки рентгенологического прогрессирования РА по модифицированной шкале Шарпа.

В исследовании MONARCH сравнивали монотерапию сарилумабом в дозе 200 мг с монотерапией адалимумабом 40 мг. Монотерапия сарилумабом продемонстрировала большую клиническую эффективность, чем монотерапия адалимумабом, в отношении снижения активности заболевания и улучшения функционального статуса¹².

В исследованиях также оценивалась безопасность ингибиторов рецепторов ИЛ-6. Установлено, что такое лечение может сопровождаться повышением риска развития cерьезных и оппортунистических инфекций, перфорации органов желудочно-кишечного тракта, частоты случаев нейтропении, уровня печеночных трансаминаз, общего холестерина. Влияние терапии сарилумабом или тоцилизумабом на риск озлокачествления новообразований не изучено.

Результаты исследований MOBILITY, TARGET и MONARCH свидетельствовали о положительном влиянии ингибирования рецепторов ИЛ-6 на психологическое и общее состояние пациентов с РА, в частности у них повышалось настроение, снижалось чувство усталости. Статистически значимое улучшение отмечалось на фоне лечения сарилумабом по сравнению с приемом плацебо, а также по абсолютным значениям показателей по сравнению с терапией адалимумабом^{12, 20, 21}.

Ретроспективный анализ данных исследования MOBILITY продемонстрировал, что лечение сарилумабом ассоциировалось с более низким уровнем гликированного гемоглобина у пациентов с диабетом и без диабета, а также с более низким уровнем глюкозы натощак у пациентов с диабетом²².

Для оценки влияния ингибирования рецепторов ИЛ-6 на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний был проведен ретроспективный анализ результатов исследования MONARCH, в котором в качестве маркера выбран липо­протеин (а). Так, большая доля пациентов, получавших сарилумаб, достигала нормализации уровня липопротеина (а) по сравнению с получавшими адалимумаб²².

Резюмируя сказанное, профессор Э. Чой отметил:

• ингибиторы рецепторов ИЛ-6 демонстрируют эффективность в снижении выраженности симптомов РА (улучшают физическое функционирование, уменьшают признаки рентгенологического прогрессирования);
• профиль безопасности ингибиторов рецепторов ИЛ-6 хорошо изучен;
• результаты исследований подтверждают, что терапия ингибиторами рецепторов ИЛ-6 снижает симптомы усталости, депрессии и тревожности у пациентов с РА;
• результаты исследований свидетельствуют, что у пациентов с РА на фоне лечения ингибиторами рецепторов ИЛ-6 изменяется чувствительность к инсулину, происходят сопоставимые изменения в отношении сердечно-сосудистого риска по сравнению с использующими ингибиторы фактора некроза опухоли.

Ингибиторы рецепторов интерлейкина 6 второго поколения: новые возможности в решении старых проблем

Ревматоидный артрит – иммуновоспалительное (аутоиммунное) ревматическое заболевание, характеризующееся хроническим эрозивным артритом и системным поражением внутренних органов, приводящее к ранней инвалидизации и сокращению жизни пациентов. По словам директора НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой, д.м.н., профессора Александра Михайловича ЛИЛЫ, не менее важными составляющими этого заболевания являются депрессия, анемический синдром, осложнения со стороны внутренних органов и систем (амилоидоз и др.).

Основной причиной суставных и системных проявлений РА является гиперпродукция провоспалительных цитокинов, среди которых одну из лидирующих позиций занимает интерлейкин 6²³. Наряду с другими цитокинами он участвует в развитии хронического воспаления при РА, а также опосредует внесуставные проявления заболевания²⁴.

Интерлейкин 6, высвобождаемый синовиальной тканью, обладает способностью к модификации функциональной активности жировой ткани, скелетных мышц, печени и эндотелия сосудов, стимулирует остеокластогенез, синтез белков острой фазы воспаления, продукцию гепсидина, играющего ключевую роль в развитии анемии хронического воспаления, а также приводит к дисрегуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Клиническим проявлением этого является повышенная утомляемость и депрессия.

По словам профессора А.М. Лилы, утомляемость и депрессия – это важные факторы, препятствующие эффективному лечению РА. Так, распространенность депрессии у пациентов с РА составляет от 11 до 65%²⁵.

Важную роль в недостижении целей терапии при РА также играет амилоидоз – осложнение, которое развивается у пациентов с персистирующим воспалением высокой активности примерно в 40% случаев²⁶.

Одним из современных блокаторов рецепторов ИЛ-6, одобренных для лечения РА, является сарилумаб – полностью человеческое моноклональное антитело, которое селективно взаимодействует как с мембранным, так и с растворимым рецептором ИЛ-6, блокирует их связывание с цитокином и таким образом прерывает цитокин-опосредованный сигнальный каскад, участвующий в формировании и прогрессировании иммуновоспалительных реакций при РА^27–29.

Эффективность и безопасность сарилумаба были оценены в трех рандомизированных двойных слепых контролируемых многоцентровых клинических исследованиях фазы III – MOBILITY, TARGET и MONARCH^10–12.

В исследовании MOBILITY приняли участие 1197 больных РА с недостаточным ответом на терапию метотрексатом. Пациенты одновременно с метотрексатом получали сарилумаб в дозе 200 или 150 мг или плацебо. Режим применения – каждые две недели. Сарилумаб обеспечивал быстрое и стойкое уменьшение не только клинических проявлений РА, но и его рентгенологическое прогрессирование. Кроме того, такая терапия характеризовалась хорошей переносимостью и профилем безопасности. Результаты исследования MOBILITY подтвердили ранее сделанный вывод о том, что сарилумаб является перспективным препаратом для лечения РА¹⁰.

В исследование TARGET было включено 546 пациентов с РА, у которых наблюдались недостаточный клинический ответ на терапию ингибиторами фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) или их непереносимость. Пациенты получали сарилумаб в дозе 200 или 150 мг или плацебо каждые две недели в комбинации с традиционными болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами (метотрексат, лефлуномид и др.).

Результаты исследования подтвердили способность сарилумаба быстро купировать симптомы РА у пациентов с неадекватным ответом на терапию ингибиторами ФНО-альфа, а также его хорошую переносимость и безопасность, что позволяет рассматривать сарилумаб как препарат выбора у больных РА при неэффективности ингибиторов ФНО-альфа¹¹.

В исследовании MONARCH сравнивали эффективность и безопасность монотерапии препаратом сарилумаб 200 мг и монотерапии препаратом адалимумаб 40 мг у пациентов с активным РА, у которых был получен недостаточный ответ на фоне приема метотрексата или наблюдалась его непереносимость.

Согласно результатам исследования, сарилумаб превосходил адалимумаб в подавлении активности заболевания и улучшении физических функций пациентов. Кроме того, преимущество первого отмечалось в отношении достижения первичной конечной точки – изменения индекса DAS 28 (разница от исходного уровня составила -3,28 против -2,20 соответственно, р < 0,0001). Исследователи отметили хорошую переносимость сарилумаба. Нежелательные явления, соответствующие ингибированию ИЛ-6, поддавались коррекции¹².

Каков портрет пациента с РА, которому может быть назначен ингибитор рецепторов ИЛ-6?

По словам профессора А.М. Лилы, это пациенты с очень высокой клинической и лабораторной активностью РА, риском жизнеугрожающих осложнений (амилоидоз), с неэффективностью базисных противовоспалительных препаратов, непереносимостью метотрексата, которым требуется монотерапия генно-инженерными биологическими препаратами, а также больные РА, у которых предшествующая биологическая терапия оказалась неэффективной.

Завершая выступление, докладчик подчеркнул, что сарилумаб уже включен в клинические рекомендации Швеции, Испании, Германии, Франции в качестве препарата для моно- и комбинированной терапии в случае неэффективности или непереносимости метотрексата или генно-инженерных биологических препаратов.

Заключение

Создание препаратов, блокирующих эффекты ИЛ-6, имеет важное значение для совершенствования лечения ревматических болезней.

Сарилумаб (Кевзара), зарегистрированный для лечения РА, представляет собой человеческое моноклональное антитело к рецептору ИЛ-6, которое, связываясь с растворимыми и мембранными рецепторами ИЛ-6, ингибирует оба сигнальных пути ИЛ-6-зависимой клеточной активации.

В настоящее время сарилумаб (Кевзара) включен в клинические рекомендации Швеции, Испании, Германии и Франции в качестве препарата для моно- и комбинированной терапии в случае неэффективности или непереносимости метотрексата или других генно-инженерных биологических препаратов. Поэтому его можно рассматривать как перспективную опцию в клинической практике отечественных ревматологов.