Адъювантная таргетная терапия немелкоклеточного рака легкого с мутациями в гене EGFR

Таблица 1. Исследования ИТК EGFR в качестве адъювантной терапии у пациентов с НМРЛ

Таблица 2. Преимущество осимертиниба в отношении безрецидивной выживаемости

Таблица 3. Преимущество осимертиниба независимо от стадии заболевания

Введение

Рак легкого – заболевание, характеризующееся высокой распространенностью и летальностью во всем мире. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения, к 2040 г. число ежегодно выявляемых случаев заболевания увеличится с 2,21 до 3,63 млн [1]. Необходимо отметить, что данная патология относится к пяти наиболее высокозатратным для здравоохранения онкологическим заболеваниям. Так, с 2010 по 2020 г. только в США расходы на лечение рака легкого возросли до 15 млрд долларов в год [2]. В аспекте влияния различных злокачественных новообразований на утрату трудоспособности рак легкого занимает первое место [3]. Только раннее выявление заболевания и радикальное лечение позволяют рассчитывать на излечение и экономят ресурсы здравоохранения [4, 5].

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) составляет 85% всех случаев рака легкого [6]. За последние два десятилетия количество терапевтических опций при распространенном НМРЛ существенно возросло благодаря расширению знаний о биологии опухоли [7]. Внедрение в клиническую практику таргетной и иммунотерапии способствовало увеличению выживаемости и качества жизни больных [8]. Успехи в лечении пациентов с метастатическим НМРЛ заставляют задуматься о возможности применения этих препаратов при НМРЛ ранних стадий.

Примерно трети пациентов с НМРЛ может быть проведено радикальное хирургическое лечение [9–11]. Однако из-за агрессивного течения НМРЛ доля рецидивов после операции остается высокой [12, 13]. Из 100 пациентов у 50–60 после полной резекции возникнет рецидив, шестеро из них проживут пять лет после рецидива. В среднем рецидив развивается в первые два года после операции [14–19]. Более чем у 80% пациентов уже при первом рецидиве заболевания выявляются отдаленные метастазы, чаще в головном мозге (до 41% случаев) [20]. Таким образом, пациентам после радикального хирургического вмешательства требуется дополнительное лечение.

У пациентов с НМРЛ ранних стадий единственной терапевтической опцией остаются дуплеты на основе препаратов платины. В рутинной клинической практике лишь около 40% больных получают адъювантную химиотерапию [21]. Из них от трети до половины не получают полное число циклов. Несмотря на проведенную адъювантную химиотерапию, более чем в 30% случаев возникают отдаленные метастазы [21, 22]. Кроме того, на фоне такой терапии не снижается частота метастазирования в центральную нервную систему (ЦНС) [23]. Все это послужило предпосылкой для исследования таргетной терапии в адъювантном режиме. В этом аспекте наиболее изучены ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) EGFR.

Исследования ИТК EGFR в качестве адъювантной терапии у пациентов с НМРЛ

В таблице 1 представлены исследования ИТК EGFR в адъювантном режиме [24–34]. Часть исследований представляют ретроспективный анализ данных. В отношении популяции пациентов исследования неоднородны: больные имели разные стадии заболевания, ИТК EGFR могли применяться самостоятельно или после адъювантной химиотерапии, в ряде исследований (BR19, RADIANT) статус мутации в гене EGFR не определялся до начала исследования.

Особый интерес вызывает продолжительность лечения. В большинстве проспективных исследований она составляла два года. Это связано с тем, что наибольшее число рецидивов НМРЛ развивается в течение первых двух-трех лет после полной резекции. Это лишний раз подтверждают и результаты исследования ADJUVANT/CTONG1104. В данной работе эффективность адъювантной терапии гефитинибом в течение двух лет у пациентов с НМРЛ II–IIIA стадии сравнивали с эффективностью химиотерапии. Гефитиниб продемонстрировал преимущество в отношении безрецидивной выживаемости (БРВ) (медиана 28,7 месяца в группе гефитиниба и 18,0 месяца в группе химиотерапии; отношение рисков (ОР) 0,60; р = 0,0054), но к третьему году наблюдения кривые практически сошлись. Интересно, что пациенты, получавшие гефитиниб 18 месяцев и более, имели преимущество в отношении ОВ по сравнению с пациентами, которые получали гефитиниб менее 18 месяцев. Теоретически это свидетельствует в пользу большей длительности лечения (ОР 0,38; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,22–0,66; р < 0,001) [26].

Возможность повторного использования ИТК EGFR в случае развития рецидива после окончания адъювантной терапии также представляет интерес. Данный вопрос изучался в протоколе SELECT. В открытом исследовании II фазы эрлотиниб в течение двух лет назначали пациентам c НМРЛ I–IIIA стадии после полной резекции и адъювантной химиотерапии (± лучевая терапия). Почти 2/3 пациентов после рецидива (n = 26/40) получили эрлотиниб повторно. Медиана длительности терапии составила 13,1 месяца [24].

Исследование ADAURA

Исследование III фазы ADAURA послужило основанием для первой регистрации ИТК EGFR в качестве адъювантной терапии НМРЛ после полной резекции (с возможным назначением адъювантной химиотерапии на основе препаратов платины до начала терапии ИТК EGFR). В исследовании оценивали эффективность ИТК EGFR третьего поколения осимертиниба у пациентов с IB–IIIA стадией заболевания с классическими мутациями в гене EGFR [35].

Результаты незапланированного промежуточного анализа показали 80%-ное снижение риска рецидива или смерти при использовании осимертиниба в адъювантном режиме по сравнению с плацебо [35]. Исходно первичный анализ данных ADAURA был запланирован не ранее чем на 2022 г. Но эффективность осимертиниба была настолько высока, что независимый комитет по мониторингу данных рекомендовал раннее расслепление полученных результатов [36].

Участниками исследования стали 682 пациента с НМРЛ IB–IIIA стадии (согласно классификации TNM 7-й редакции) с мутацией в гене EGFR после радикальной операции. Проведение пред- или послеоперационной лучевой терапии не допускалось, но пациенты могли получать адъювантную химиотерапию. После завершения стандартного лечения больным назначали осимертиниб или плацебо в течение трех лет либо до развития рецидива или выполнения других критериев отмены лечения, в зависимости от того, какое событие наступит раньше.

Первичной конечной точкой исследования была БРВ у пациентов с НМРЛ II–IIIA стадии. Согласно дизайну исследования, для подтверждения эффективности осимертиниба ОР должно было достигнуть 0,70. Этот показатель составил 0,17 (99,06% ДИ 0,11–0,26; p < 0,001), что соответствует снижению риска рецидива или смерти на 83% при использовании адъювантной терапии осимертинибом по сравнению с плацебо. Двухлетняя БРВ в группе осимертиниба превысила в два раза таковую в группе плацебо – 90 против 44% [35].

Результат для всей популяции включенных в исследование пациентов (НМРЛ IB–IIIA стадии) был сопоставим: ОР 0,20 (99,12% ДИ 0,14–0,30; p < 0,001), что соответствует снижению риска на 80% [35].

Преимущество осимертиниба в отношении БРВ наблюдалось во всех клинически значимых подгруппах независимо от стадии заболевания, типа мутации и предшествующей адъювантной химиотерапии.

На момент окончания сбора данных для промежуточного анализа рецидив заболевания зарегистрирован у 11% пациентов, получавших осимертиниб, и 46% пациентов, принимавших плацебо. При этом большинство рецидивов в группе осимертиниба носили локальный характер (7 из 11%). Только у 1% пациентов выявлено метастатическое поражение ЦНС. В то же время в группе плацебо более половины рецидивов сопровождались развитием отдаленных метастазов (28 из 46%), у 10% пациентов отмечались метастазы в ЦНС. На фоне применения осимертиниба достигнуто снижение риска развития метастазов в ЦНС или смерти на 82% (ОР 0,18; 95% ДИ 0,10–0,33; p < 0,0001) [35].

Показатели ОВ на момент промежуточного анализа были незрелыми (4%): 29/682 событий (осимертиниб – n = 9, плацебо – n = 20). Согласно предварительной оценке, двухлетняя ОВ в группе пациентов с НМРЛ II–IIIA стадии составила 100% в группе осимертиниба и 93% в группе плацебо (ОР 0,40; 95% ДИ 0,18–0,90; зрелость данных – 5%). Важно, что, несмотря на публикацию результатов, исследование по-прежнему заслеплено для врачей и пациентов (как завершивших, так и продолжающих лечение в рамках исследования). Это позволяет продолжить наблюдение и в будущем получить результаты по ОВ [35].

Отмечалась хорошая переносимость осимертиниба: частота осложнений 3–4-й степени, связанных с приемом препарата, составила 10%. Основными проявлениями токсичности, преимущественно 1–2-й степени тяжести, были диарея (46%), развитие паронихий (25%) и кожной сыпи (26%). Отмена препарата в связи с токсичностью зарегистрирована у 11% больных. Летальных исходов, обусловленных токсичностью лечения, не зарегистрировано [35].

Влияние предшествующей адъювантной химиотерапии на безрецидивную выживаемость – подгрупповой анализ

В исследовании ADAURA пациенты могли получать адъювантную химиотерапию до рандомизации.

Согласно представленным на WCLC-2020 данным, адъювантную химиотерапию (четыре цикла, режимы на основе препаратов платины) получили 60% пациентов.

Адъювантная химиотерапия чаще назначалась пациентам с НМРЛ II или IIIA стадии, чем пациентам с НМРЛ IB стадии (76 против 26%), лицам моложе 70 лет (66 против 42%) и в азиатской популяции (65 против 53%).

Осимертиниб продемонстрировал преимущество в отношении БРВ по сравнению с плацебо среди пациентов, как получавших, так и не получавших адъювантную химиотерапию (табл. 2). Преимущество осимертиниба не связано со стадией заболевания (табл. 3).

Таким образом, анализ подтвердил ранее полученные результаты и продемонстрировал, что адъювантная терапия осимертинибом приводит к стабильному улучшению БРВ у пациентов с НМРЛ IB–IIIA стадии с наличием мутации в гене EGFR после радикальной операции независимо от стадии и предшествующей адъювантной химио­терапии [36].

Дальнейшее изучение

Дальнейшее изучение данных исследования ADAURA, а также возможностей другой таргетной и иммунотерапии у пациентов с НМРЛ ранних стадий позволит определить наилучшую стратегию лечения. Особый интерес представляют ожидаемые результаты пятилетней БРВ и ОВ. Необходимо оценить, что происходит с больными после отмены таргетной терапии и какие подходы к лечению могут применяться впоследствии в случае рецидива. Между тем уже сегодня можно провести параллели с другими нозологиями, при которых изучали ИТК в качестве адъювантной терапии. Так, в исследовании COMBI-AD у пациентов с резектабельной меланомой III стадии с мутацией в гене BRAF комбинация ингибиторов BRAF и МЕК дабрафениба и траметиниба применялась в течение года в адъювантном режиме. Преимущество в отношении БРВ сохранялось на протяжении пятилетнего периода наблюдения (пятилетняя БРВ в группе комбинированной терапии составила 52%, в группе плацебо – 36%). Медиана БРВ в группе таргетной терапии не достигнута, а в группе плацебо составила 16,6 месяца (ОР 0,51; 95% ДИ 0,42–0,61). Выживаемость без отдаленных метастазов через пять лет в группе «дабрафениб + траметиниб» достигла 65%, в группе плацебо – 54% (ОР 0,55; 95% ДИ 0,44–0,70).

Таким образом, применение таргетной терапии может приводить к долгосрочному увеличению БРВ спустя продолжительное время после окончания адъювантной терапии [37].

Заключение

В связи с агрессивным течением НМРЛ риск рецидива после радикального хирургического лечения у пациентов с ранними стадиями остается высоким. Ограничения в применении адъювантной химиотерапии требуют поиска новых опций. Поэтому уже сегодня значительный выигрыш в безрецидивной выживаемости на фоне применения адъювантной таргетной терапии является огромным шагом вперед.