количество статей
5227
Загрузка...
Медицинский форум

Актуальность результатов международного наблюдательного клинического исследования ADVANCE: 20 лет спустя. Онлайн-семинар Национального медицинского исследовательского центра эндокринологии

Медфорум
Эффективная фармакотерапия. 2021.Том 17. № 5. Эндокринология
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
В середине ноября 2020 г. в формате онлайн состоялся семинар Национального медицинского исследовательского центра эндокринологии. Проведение мероприятия было поддержано Российской организацией эндокринологов. 
В рамках семинара ведущие российские эксперты обсудили актуальность результатов международного наблюдательного клинического рандомизированного исследования ADVANCE, в котором оценивалось влияние интенсивного контроля гликемии и артериального давления на частоту развития микро- и макрососудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа. По мнению выступающих, уроки исследования ADVANCE не теряют своей значимости. Сегодня как никогда необходим многофакторный подход при ведении пациентов с сахарным диабетом.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: исследование ADVANCE, сахарным диабетом, многофакторный подход, гликлазид, Диабетон МВ
В середине ноября 2020 г. в формате онлайн состоялся семинар Национального медицинского исследовательского центра эндокринологии. Проведение мероприятия было поддержано Российской организацией эндокринологов. 
В рамках семинара ведущие российские эксперты обсудили актуальность результатов международного наблюдательного клинического рандомизированного исследования ADVANCE, в котором оценивалось влияние интенсивного контроля гликемии и артериального давления на частоту развития микро- и макрососудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа. По мнению выступающих, уроки исследования ADVANCE не теряют своей значимости. Сегодня как никогда необходим многофакторный подход при ведении пациентов с сахарным диабетом.

Возможности интенсивного гликемического контроля в исследовании ADVANCE

Как отметил заведующий кафедрой эндокринологии и диабетологии Российской медицинской академии последипломного образования, заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор Александр Сергеевич АМЕТОВ, сахарный диабет (СД) 2 типа – постоянно прогрессирующее заболевание, ассоциированное прежде всего с гипергликемией. Его патогенез гетерогенен. Развитие СД 2 типа может быть обусловлено как врожденными, так и приобретенными факторами. К первым следует отнести генетическую обусловленность. Установлено, что некоторые генотипы могут влиять на функцию и выживаемость β-клеток. Не исключается, что определенные концентрации глюкозы способны усиливать экспрессию генов, что первично будет приводить к разворачиванию клиники СД. Среди приобретенных факторов важную роль играют глюкозотоксичность, липотоксичность, откладывание амилоида, хроническое воспаление и др.1

Очевидно, что глюкозотоксичность – один из ключевых факторов прогрессирования СД 2 типа и формирования диабетических осложнений. Глюкозотоксичность приводит к нарушению чувствительности клеток к глюкозе, нарушению продукции инсулина. При своевременной нейтрализации глюкозотоксичности эти процессы обратимы, в отсутствие контроля гликемии только усиливаются.

В связи со сказанным при СД 2 типа необходимо управлять не только гипергликемией, но и другими метаболическими нарушениями. Это в свою очередь диктует назначение многофакторной терапии.

На сегодняшний день в лечении СД 2 типа применяется большое количество препаратов, направленных на регуляцию секреции инсулина. Самой изученной группой являются производные сульфонилмочевины, применяемые с конца 1940-х гг. Производные сульфонилмочевины воздействуют на β-клетки поджелудочной железы, осуществляя инсулин-стимулирующий эффект через АТФ-зависимые калиевые каналы. Они оказывают панкреатический эффект – улучшают чувствительность β-клеток поджелудочной железы к глюкозе, усиливают секрецию инсулина, а также внепанкреатический – снижают базальную продукцию глюкозы печенью, потенцируя захват глюкозы мышцами, стимулируя липогенез и снижая уровень свободных жирных кислот в жировой ткани. Однако их прием ассоциируется с повышенным риском гипогликемии, который значительно различается у разных препаратов данной группы. Именно поэтому в рекомендациях Всемирной организации здравоохранения производные сульфонилмочевины указаны как препараты второго ряда для интенсификации терапии2. В качестве первого препарата показан метформин. Эксперты Всемирной организации здравоохранения также отметили, что для интенсификации терапии СД 2 типа требуется назначение инсулина длительного действия.

В ряде исследований была доказана эффективность, безопасность и целесообразность многофакторного подхода к управлению СД 2 типа, в том числе с применением производных сульфонилмочевины. Так, в датском рандомизированном исследовании STENO-2 с участием 160 пациентов с СД 2 типа и микроальбуминурией, у которых исходный уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) составлял 8,4%, в качестве сахароснижающей терапии использовали гликлазид. Применение гликлазида способствовало снижению риска смерти на 46%, сердечно-сосудистых событий – на 59%. Исследователи сделали вывод, что долгосрочное, интенсивное вмешательство, направленное на устранение множественных факторов риска у пациентов с СД 2 типа и микроальбуминурией, уменьшает риск микро- и макрососудистых событий3.

Наиболее знаменательным в мировой диабетологии стало двухфакторное рандомизированное контролируемое исследование ADVANCE, в котором приняли участие 11 140 пациентов с СД 2 типа из 215 клинических центров 20 стран. Оно должно было ответить на вопрос: может ли интенсивное медикаментозное лечение, направленное на снижение артериального давления и глюкозы в крови, уменьшить риск макро- (инсульт, инфаркт миокарда и сердечно-сосудистая смерть) и микрососудистых (возникновение или прогрессирование диабетической нефропатии и ретинопатии) осложнений. Пациенты были рандомизированы на группы стандартного и интенсивного контроля гликемии. В группе интенсивного контроля в качестве основного препарата больные получали оригинальный гликлазид МВ (Диабетон® МВ).

Выбор препарата был обусловлен тем, что Диабетон® МВ – высокотехнологичная композиция активной субстанции, обеспечивающая 24-часовое действие при однократном приеме. Диабетон® МВ способствует достижению быстрого и долгосрочного гликемического контроля. Применение препарата может отсрочить назначение инсулина более чем на 14 лет, что на шесть лет дольше, чем при использовании глибенкламида. Кроме того, Диабетон® МВ оказывает протективный эффект в отношении сердечно-сосудистой патологии благодаря антиоксидантному действию и изученному профилю безопасности, прежде всего это касается снижения риска гипогликемий, что справедливо даже при применении максимально разрешенных доз (до четырех таблеток по 30 мг или двух таблеток по 60 мг)4.

В исследовании ADVANCE целевых значений гликемии достигли 91% получавших интенсивную комплексную терапию с препаратом Диабетон® МВ. Кроме того, на фоне приема гликлазида МВ отмечено статистически значимое снижение риска микро- и макрососудистых событий. Диабетон® МВ также продемонстрировал нефропротективный эффект.

В международном наблюдательном исследовании EASYDia доказано, что сахароснижающий эффект гликлазида МВ зависит от исходного уровня HbA1c: чем он выше, тем более выражено сахароснижающее действие5.

Заканчивая выступление, профессор А.С. Аметов подчеркнул преимущества интенсифицированной сахароснижающей терапии у пациентов с СД 2 типа с использованием гликлазида МВ, обладающего уникальными свойствами и механизмом действия.

Нефропротекция в исследовании ADVANCE: начало большого пути

Продолжила тему директор Института диабета Национального медицинского исследовательского центра эндокринологии, академик РАН, д.м.н., профессор Марина Владимировна ШЕСТАКОВА. Выступающая отметила, что, согласно данным эпидемиологического исследования, проведенного в 2019 г. экспертами Международной федерации диабета, за последние десятилетия количество больных СД значительно возросло, составив 463 млн. В отсутствие эффективных мер к 2030 г. их число может увеличиться до 578 млн, к 2045 г. – до 700 млн.

Согласно официальной статистике, в России в 2019 г. на учете состояло только 4,8 млн человек. В то же время реальное число больных могло достигать 8,3 млн, или 6,1% населения6. Последние российские данные подтверждают выводы международных специалистов – больных фактически в два раза больше7.

Актуальность проблемы обусловлена высоким риском развития осложнений СД, наиболее значимым из которых представляется диабетическая нефропатия, ассоциированная с ранней инвалидизацией и смертью больных. Патология почек встречается у каждого третьего пациента с СД в мире. В России таких около 500 тыс.8

Не следует забывать о тесной связи между заболеваниями почек и сердечно-сосудистой системы. Установлено, что острая или хроническая дисфункция одного органа ведет к острой или хронической дисфункции другого. При этом развиваются такие патофизиологические состояния, как кардиоренальный или ренокардиальный синдром.

Какие факторы в большей степени определяют кардиоренальные риски у пациентов с почечной патологией? Прежде всего это скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и величина альбуминурии. Снижение СКФ и альбуминурия у больных СД 2 типа свидетельствуют о развитии почечной недостаточности и повышении риска общей и сердечно-сосудистой смерти. При этом СКФ признана более значимым фактором риска, чем уровень альбуминурии9.

Поражение почек при СД обусловлено воздействием метаболических и гемодинамических факторов. Основным метаболическим фактором, инициирующим развитие диабетической нефропатии, является гипергликемия. С нею связаны такие факторы, как конечные продукты гликирования, полиоловый обмен, протеинкиназа С. К ведущим гемодинамическим факторам относят внутриклубочковую и системную гипертензию. Изменения функции почек приводят к формированию гломерулосклероза, который сопровождается развитием протеинурии и снижением СКФ.

Лечение диабетической нефропатии прежде всего ассоциируется с эффективным контролем гликемии (достижением целевых значений HbA1c) и артериального давления.

Нефропротективный эффект гликлазида МВ продемонстрирован в исследовании ADVANCE. Как было сказано ранее, исследователи оценивали вклад двух независимых стратегий по снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД. В качестве препарата в группе интенсивного контроля гликемии использовали гликлазид МВ (Диабетон® МВ), в группе интенсивного контроля артериального давления – Нолипрел® (фиксированную комбинацию индапамида и периндоприла). Через пять лет наблюдения средний уровень HbA1c в группе интенсивной терапии составил 6,5 против 7,3% в группе стандартной терапии. Более интенсивная стратегия с применением препарата Диабетон® МВ способствовала снижению относительного риска микро- и макрососудистых событий на 10%. Так, риск прогрессирования и развития нефропатии уменьшился на 21%, микроальбуминурии – на 30%10. У пациентов с хронической болезнью почек, получавших интенсивную терапию гликлазидом МВ, риск развития терминальной почечной недостаточности и почечной смерти снизился на 65%, у лиц без таковой – на 85%.

При этом нефропротективное действие оригинального гликлазида МВ отмечено на всех стадиях почечного континуума: при нормоальбуминурии (впервые возникшая микроальбуминурия), прогрессировании микроальбуминурии, макроальбуминурии, терминальной хронической почечной недостаточности.

Результаты масштабного исследования ADVANCE в значительной степени повлияли на изменение показаний для применения препарата Диабетон® МВ. В частности, было добавлено такое показание, как профилактика осложнений СД – снижение риска микрососудистых (нефропатия, ретинопатия) и макрососудистых (инфаркт миокарда, инсульт) осложнений у пациентов с СД 2 типа путем интенсивного гликемического контроля.

Ответ на вопрос, действительно ли интенсивный гликемический контроль защищает почки при СД 2 типа, был получен в 2017 г. при проведении метаанализа результатов 14 рандомизированных клинических исследований, включая исследование ADVANCE. Целью метаанализа стала оценка почечных исходов у больных СД 1 и 2 типов на фоне интенсивного и стандартного лечения11. Только в исследовании ADVANCE интенсивная стратегия с применением Диабетона МВ привела к снижению риска развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности. В остальных исследованиях, включенных в метаанализ, интенсивный гликемический контроль не имел значимых преимуществ в отношении таких исходов, как риск развития терминальной почечной недостаточности и уровень СКФ, но оказывал влияние на возникновение и прогрессирование микроальбуминурии. По словам докладчика, такие результаты исследования ADVANCE могут быть обусловлены выбором препарата. Гликлазид МВ существенно отличается от других представителей производных сульфонилмочевины. Аминоазабициклооктильное кольцо гликлазида действует как ловушка свободных радикалов, препятствуя развитию окислительного стресса. В 2018 г. нефропротективные свойства молекулы гликлазида МВ были доказаны результатами исследования ADVANCE12.

Молекула гликлазида МВ подавляет НАДФ-H-оксидазу, активирует окислительную защиту (Mn-супероксиддисмутазу), эндотелиальную NO-синтазу, подавляет молекулы адгезии, а также снижает инфильтрацию макрофагов в клубочках.

В заключение профессор М.В. Шестакова подчеркнула, что результаты исследования ADVANCE продемонстрировали возможности нефропротекции препарата гликлазид МВ (Диабетон® МВ) у пациентов с СД 2 типа, что открывает большие перспективы в управлении заболеванием.

От ADVANCE к ADVANCE-ON: уроки, которые мы извлекли

Заведующий кафедрой эндокринологии и диабетологии лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова, руководитель отдела эндокринных и метаболических заболеваний Московского клинического научно-практического центра им. А.С. Логинова, заслуженный врач РФ, д.м.н., профессор Ашот Мусаелович МКРТУМЯН подробно рассказал о дополнительной наблюдательной фазе исследования ADVANCE – ADVANCE-ON.

В исследовании ADVANCE-ON предполагалось проверить гипотезу о сохранении преимуществ интенсивного контроля гликемии в отдаленной перспективе.

В качестве первичных конечных точек исследования ADVANCE-ON были выбраны смерть от любой причины и макрососудистые осложнения (нефатальный инфаркт миокарда и инсульт, смерть от любой сердечно-сосудистой причины). Вторичные конечные точки включали сердечно-сосудистую смерть, основные клинические микрососудистые события (необходимость пересадки почки или проведения гемодиализа, смерть по причине болезни почек, ретинопатия).

После заключительного визита в 2008 г. в рамках исследования ADVANCE пациентам было отменено ранее проводившееся лечение. Их перевели на схемы терапии в условиях реальной клинической практики. Попыток повлиять на выбор терапии лечащим врачом не предпринималось.

В исследовании ADVANCE-ON приняли участие 8494 пациента, закончивших исследование ADVANCE. 4283 из них ранее получали лечение в группе интенсивного контроля гликемии, 4211 – в группе стандартного. В 2013 г. на финальный визит к врачу пришло 2638 больных из группы интенсивного лечения, 2493 – из группы стандартной терапии13. Визит последнего пациента состоялся в 2014 г.

Частота применения производных сульфонилмочевины, включая гликлазид МВ, со временем снижалась в обеих группах. В исследовании ADVANCE гликлазид МВ получали 91% больных, в исследовании ADVANCE-ON – 24%. Частота применения инсулина в группе стандартной терапии возросла. Так, в исследовании ADVANCE потребность в инсулине в группе стандартной терапии составила 24%, в исследовании ADVANCE-ON – уже 44%.

Любой эффект, наблюдавшийся в исследовании ADVANCE-ON, расценивался как результат разницы контроля гликемии, достигнутый в исследовании ADVANCE. В группе интенсивного контроля гликемии во время последнего визита в период рандомизации в исследование ADVANCE-ON средний уровень HbA1c составлял 6,5%, в группе стандартной терапии – 7,2%. Во время первого визита в рамках исследования ADVANCE-ON как в группе интенсивного контроля, так и в группе стандартного контроля средний уровень HbA1c соответствовал 7,3%. Значения HbA1c оставались сходными и в конце исследования ADVANCE-ON, составив 7,2 и 7,4% соответственно.

По мнению некоторых авторов, в исследованиях ADVANCE и ADVANCE-ON было доказано, что интенсивный гликемический контроль не влиял на макрососудистые осложнения. Однако на фоне интенсивной терапии частота сердечно-сосудистой смерти не повысилась, а самое главное, значимо сократилось число случаев развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности и ретинопатии. Частота достижения терминальной стадии хронической почечной недостаточности в группе интенсивной сахароснижающей терапии снизилась на 46%. Преимущества гликемического контроля с применением гликлазида МВ подтверждены и в отношении предупреждения основных клинически релевантных почечных осложнений.

Длительное наблюдение за участниками исследований ADVANCE и ADVANCE-ON позволило сделать вывод о наличии так называемого эффекта наследия (legacy effect) при проведении интенсивной сахароснижающей терапии препаратом гликлазид МВ. Интенсивный контроль гликемии, основанный на применении гликлазида МВ, обеспечивал снижение сердечно-сосудистого риска в течение десяти лет.

Безусловно, полученные в ходе исследований ADVANCE и ADVANCE-ON данные отличаются от результатов долгосрочного наблюдения в исследовании UKPDS. Это связано с тем, что в исследовании UKPDS когорта пациентов была моложе и имела небольшой стаж диабета по сравнению с пациентами в исследовании ADVANCE. Кроме того, в исследовании UKPDS терапия была назначена на раннем этапе СД, в исследовании ADVANCE – на продвинутой стадии, когда у пациентов уже были сердечно-сосудистые факторы риска.

«Положительный эффект в отношении контроля гликемии и снижения риска микро- и макрососудистых событий, безусловно, связан с уникальными свойствами гликлазида МВ (Диабетона МВ)», – подчеркнул профессор А.М. Мкртумян.

Действие препарата гликлазид МВ не ограничивалось нефропротекцией. В исследовании ADVANCE-ON в группе интенсивного контроля гликемии на фоне применения гликлазида МВ у 62% пациентов с исходной альбуминурией наблюдался ее регресс, в ряде случаев до нормоальбуминурии.

Анализ данных исследования ADVANCE-ON позволил сделать следующий вывод: интенсивный контроль гликемии важен для профилактики тяжелых почечных осложнений и не ухудшает сердечно-сосудистый прогноз (не увеличивает риск смерти или сердечно-сосудистых событий) у пациентов с СД 2 типа. Кроме того, интенсивная стратегия лечения, основанная на применении гликлазида МВ, обеспечивает сохранность β-клеток. У получавших в течение пяти лет такую терапию в дальнейшем не возрастала потребность в инсулине, следовательно, β-клетки не подвергались избыточной стимуляции.

Далее выступающий акцентировал внимание аудитории на исследованиях и публикациях по результатам исследования ADVANCE. По словам профессора А.М. Мкртумяна, результаты исследования ADVANCE по-прежнему вызывают интерес медицинской общественности.

Полученные в исследовании ADVANCE данные заставили по-новому взглянуть на значимость достижения целевых уровней HbA1c у больных СД 2 типа. Выводы исследования стали поводом проанализировать роль вариабельности глюкозы и HbA1c как независимых факторов риска прогрессирования диабетических осложнений14, 15. Установлено, что достижение целевого уровня HbA1c ассоциировалось с более низким риском макрососудистых событий и смерти, а также микрососудистых событий. В первом случае пороговое значение составляет 7,0%, во втором – 6,5%. Надо отметить, что доказательств достижения более низкого риска этих исходов при дальнейшем снижении уровня HbA1c не получено.

Результаты исследования ADVANCE-ON стали основанием для изучения роли ожирения как дополнительного фактора риска развития диабетических осложнений. Оказалось, что показатель отношения окружности талии к росту как индикатор риска развития осложнений в будущем имеет небольшое преимущество перед другими антропометрическими показателями. При этом оптимальные пороговые значения, по-видимому, одинаковы у лиц обоего пола и в других основных подгруппах, по крайней мере в популяции с диабетом16. В другом исследовании установлено, что индекс массы тела ассоциировался с риском развития макроальбуминурии, удвоения уровня креатинина в сыворотке крови, достижением терминальной стадии почечной недостаточности и смерти17.

Проведено несколько анализов данных исследования ADVANCE для выявления генотипических ассоциаций с повышенным уровнем артериального давления или заболеваниями почек. Показано, что генотип СС гена PROX1 определяет начало диабета в раннем возрасте. По мнению ряда авторов, изучение связи генетических факторов как по отдельности, так и в совокупности с фенотипическими имеет большой потенциал для прогнозирования рисков. При этом шкала генетического риска позволяет дать их количественную оценку на раннем этапе СД 2 типа.

Подводя итог, профессор А.М. Мкртумян подчеркнул, что спустя 20 лет результаты исследования ADVANCE сохраняют свою актуальность как для клиницистов, так и для исследователей.

Интенсивный контроль артериального давления при сахарном диабете 2 типа: влияние результатов исследования ADVANCE на принципы терапии

Заведующая кафедрой внутренних болезней, кардиологии и клинической фармакологии Российского университета дружбы народов, член-корреспондент РАН, д.м.н., профессор Жанна Давидовна КОБАЛАВА представила результаты исследования ADVANCE в отношении эффектов контроля артериального давления (АД), а также рассмотрела их роль в изменении принципов терапии больных СД 2 типа с артериальной гипертензией (АГ). Известно, что у больных СД наблюдается высокая вариабельность суточного профиля АД с недостаточным его снижением во время сна (ночной АГ), что ассоциировано с гипертрофией левого желудочка и микроальбуминурией, а также ортостатическая АГ и АГ в положении лежа18, 19.

У больных СД рано начинает нарастать изолированная систолическая АГ, крайне высока распространенность скрытой АГ.

Очевидно, что снижение АД имеет важное значение в предотвращении поражения органов-мишеней и, как следствие, развития микро- и макрососудистых осложнений СД.

Что послужило основанием начать в 2000 г. такое амбициозное исследование, как ADVANCE?

Еще в 1993 г. в исследовании МRFIT было продемонстрировано, что при одинаковом уровне АД абсолютный сердечно-сосудистый риск в три раза выше у лиц с СД, чем у лиц без СД20.

Позднее, в 1998 г., в исследовании HOT по оценке влияния достижения целевого уровня диастолического АД на частоту сердечно-сосудистых событий было установлено, что у пациентов с СД риск развития сердечно-сосудистых событий был в 2,5 раза выше, чем в общей популяции21. Необходимо отметить, что длительность наблюдения в исследовании HOT составила четыре года. В метаанализе 27 рандомизированных клинических исследований также было доказано, что при одинаковом уровне АД частота больших сердечно-сосудистых событий и сердечно-сосудистой смерти почти в два раза выше у больных СД по сравнению с лицами без СД22.

Важные данные получены в рамках метаанализа результатов 61 проспективного исследования. Так, была изучена информация в отношении 1 млн пациентов. Установлено, что у лиц среднего и пожилого возраста уровень АД связан с сердечно-сосудистой и общей смертностью сильной, прямой и непрерывной связью без признаков снижения риска по крайней мере до достижения АД 115/75 мм рт. ст.23

Таким образом, предпосылками для проведения исследования ADVANCE послужил целый ряд нерешенных вопросов, касающихся потенциала антигипертензивной терапии, получения дополнительных преимуществ при снижении систолического АД менее 140 мм рт. ст., эффективности интенсивной антигипертензивной терапии, а также оценки взаимодополняющих эффектов от снижения АД и интенсивного контроля гликемии.

Комбинированными макрососудистыми конечными точками были инфаркт миокарда, инсульт, сердечно-сосудистая смерть. Комбинированная микрососудистая точка – вновь возникшая или прогрессирующая диабетическая нефропатия или ретинопатия.

Пациентам, рандомизированным в группу интенсивного лечения в исследовании ADVANCE, в условиях двойного слепого метода к обычной антигипертензивной терапии был добавлен препарат Нолипрел® (0,625 мг индапамида и 2,5 мг периндоприла) в течение первых трех месяцев по одной таблетке в день, затем препарат Нолипрел® форте (1,25 мг индапамида и 5,0 мг периндоприла).

Исследование ADVANCE также должно было ответить на вопрос: можно ли заменить или дополнить традиционную стратегию назначения антигипертензивных препаратов у пациентов с СД 2 типа?

Соответственно, новая прагматичная стратегия представляла собой существенное усиление антигипертензивной терапии за счет назначения комбинированного препарата, вне зависимости от наличия АГ в режиме стандартной терапии. Согласно традиционной стратегии, антигипертензивная терапия должна начинаться при АД 140/90 мм рт. ст. (на сегодняшний день 130/80 мм рт. ст.)24. В исследовании ADVANCE также была предпринята попытка снизить порог начала терапии.

Исходная характеристика пациентов в группах активной терапии и группах плацебо не различалась.

В исследовании ADVANCE у пациентов, получавших активную терапию, систолическое АД в среднем снизилось на 5,6 мм рт. ст., диастолическое АД – на 2,2 мм рт. ст. по сравнению с группой плацебо25.

В группе интенсивной терапии на 9% снизился относительный риск главных макро- и микрососудистых сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка представляла собой совокупность основных макро- и микрососудистых событий, определяемых как смерть от сердечно-сосудистого заболевания, нефатального инсульта или нефатального инфаркта миокарда, а также новое или ухудшающееся заболевание почек или органов зрения). Более того, интенсивное лечение препаратом Нолипрел® привело к статистически значимому снижению относительного риска смерти от всех причин на 14% (0,86 при доверительном интервале (ДИ) 0,75–0,98; p = 0,03), от сердечно-сосудистых – на 18% (0,82 ДИ 0,68–0,98; p = 0,03). У пациентов данной группы риск развития коронарных и почечных осложнений также был значимо ниже – 14 и 21% соответственно. При этом положительный эффект терапии не зависел от исходных значений АД и используемой ранее терапии, был воспроизводим во всех подгруппах и получен на фоне другой протективной терапии, включая ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента25.

В отношении комбинированного влияния контроля АД и гликемии на исходы у больных СД 2 типа показано, что комбинированный эффект был не меньше эффекта каждого вмешательства в отдельности. Однако снижение АД и интенсивный контроль гликемии характеризовались аддитивным действием в отношении почечных исходов. Интенсивный гликемический контроль не уменьшал положительных эффектов контроля АД в отношении снижения риска смерти от всех причин и сердечно-сосудистой смерти.

В настоящее время эксперты в области клинической гипертензиологии в качестве целевого АД у больных СД рекомендуют уровень менее 130/80 мм рт. ст. (до 120/70 мм рт. ст.)24. Безусловно, важную роль в этом сыграли результаты исследований ADVANCE и ADVANCE-ON.

В 2020 г. опубликованы данные метаанализа 48 клинических рандомизированных исследований, в котором было доказано, что назначение антигипертензивной терапии снижает риск сердечно-сосудистых исходов, независимо от исходного АД26. Впервые эта гипотеза тестировалась в исследовании ADVANCE-ON. В соответствии с последними рекомендациями по ведению пациентов с АГ инициация антигипертензивной терапии должна основываться не только на исходных значениях АД, но и на оценке исходного сердечно-сосудистого риска24, 27.

«Долгосрочные результаты исследования ADVANCE, касающиеся безопасности и эффективности стратегии интенсивного контроля артериального давления и гликемии, ее влияния на частоту развития сердечно-сосудистых осложнений, в том числе при нормальном артериальном давлении, позволяют рекомендовать ее для пациентов с СД 2 типа», – сделала вывод профессор Ж.Д. Кобалава в конце своего выступления.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: исследование ADVANCE, сахарным диабетом, многофакторный подход, гликлазид, Диабетон МВ

1. Marchetti P., Dotta F., Lauro D., Purrello F. An overview of pancreatic beta-cell defects in human type 2 diabetes: implications for treatment // Regul. Pept. 2008. Vol. 146. № 1–3. P. 4–11.
2. World Health Organization. Guidelines on second- and third-line medicines and type of insulin for the control of blood glucose levels in non-pregnant adults with diabetes mellitus, 2018 // https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/272433/9789241550284-eng.pdf. Дата доступа 28.01.2021.
3. Gaede P., Vedel P., Larsen N. et al. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2003. Vol. 348. № 5. P. 383–393.
4. Schernthaner G., Grimaldi A., Di Mario U. et al. GUIDE study: double-blind comparison of once-daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients // Eur. J. Clin. Invest. 2004. Vol. 34. № 8. P. 535–542.
5. Leiter L.A., Shestakova M.V., Satman I. Effectiveness of gliclazide MR 60 mg in the management of type 2 diabetes: analyses from the EASYDia trial // Diabetol. Metab. Syndr. 2018. Vol. 10. P. 30.
6. International Diabetes Federation. Diabetes Atlas, 9th ed., 2019 // https://diabetesatlas.org/en/. Дата доступа 28.01.2021.
7. Шестакова М.В., Викулова О.К., Железнякова А.В. и др. Эпидемиология сахарного диабета в Российской Федерации: что изменилось за последнее десятилетие? // Терапевтический архив. 2019. Т. 91. № 10. С. 4–13.
8. Шамхалова М.Ш., Викулова О.К., Железнякова А.В. и др. Эпидемиология хронической болезни почек в Российской Федерации по данным Федерального регистра взрослых пациентов с сахарным диабетом (2013–2016 гг.) // Сахарный диабет. 2018. Т. 21. № 3. С. 160–169.
9. Rawshani A., Rawshani A., Franzén S. et al. Risk factors, mortality, and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2018. Vol. 379. № 7. P. 633–644.
10. ADVANCE Collaborative Croup, Patel A., MacMahon S. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358. № 24. P. 2560–2572.
11. Ruospo M., Saglimbene V.M., Suetonia P.C. et al. Glucose targets for preventing diabetic kidney disease and its progression // Cochrane Database Syst. Rev. 2017. Vol. 2017. № 6. CD010137.
12. Kalra S., Khandelwal D., Bajaj S., Das A.K. Sulfonylureas at the glomerular battlefield // Eur. Endocrinol. 2018. Vol. 14. № 2. P. 15–17.
13. Zoungas S., Chalmers J., Neal B. et al. Follow-up of blood-pressure lowering and glucose control in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2014. Vol. 371. № 15. P. 1392–1406.
14. Zoungas S., Chalmers J., Ninomiya T. et al. Association of HbA1c levels with vascular complications and death in patients with type 2 diabetes: evidence of glycaemic thresholds // Diabetologia. 2012. Vol. 55. № 3. Р. 636–643.
15. Hirakawa Y., Arima H., Zoungas S. et al. Impact of visit-to-visit glycemic variability on the risks of macrovascular and microvascular events and all-cause mortality in type 2 diabetes: the ADVANCE trial // Diabetes Care. 2014. Vol. 37. № 8. P. 2359–2365.
16. Rådholm K., Chalmers J., Ohkuma T. et al. Use of the waist-to-height ratio to predict cardiovascular risk in patients with diabetes: results from the ADVANCE-ON study // Diabetes Obes. Metab. 2018. Vol. 20. № 8. P. 1903–1910.
17. Mohammedi K., Chalmer J., Herrington W. et al. Associations between body mass index and the risk of renal events in patients with type 2 diabetes // Nutr. Diabetes. 2018. Vol. 8. № 1. P. 7.
18. Cuspidi C., Meani S., Lonati L. et al. Short-term reproducibility of a non-dipping pattern in type 2 diabetic hypertensive patients // J. Hypertens. 2006. Vol. 24. № 4. P. 647–653.
19. Sowers J.R., Haffner S. Treatment of cardiovascular and renal risk factors in the diabetic hypertensive // Hypertension. 2002. Vol. 40. № 6. P. 781–788.
20. Stamler J., Vaccaro O., Neaton J.D. et al. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial // Diabetes Care. 1993. Vol. 16. № 2. P. 434–444.
21. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group // Lancet.1998. Vol. 351. № 9118. P. 1755–1762.
22. Turnbull F., Neal B., Algert C. et al. Effects of different blood pressure-lowering regimens on major cardiovascular events in individuals with and without diabetes mellitus: results of prospectively designed overviews of randomized trials // Arch. Intern. Med. 2005. Vol. 165. № 12. P. 1410–1419.
23. Lewington S., Clarke R., Qizilbash N. et al. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies // Lancet. 2002. Vol. 360. № 9349. P. 1903–1913.
24. Williams B., Mancia G., Spieringet W. et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension // Eur. Heart J. 2018. Vol. 39. № 33. P. 3021–3104.
25. Patel A., MacMahon S., Chalmers J. et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial // Lancet. 2007. Vol. 370. № 9590. P. 829–840.
26. https://www.escardio.org/The-ESC/Press-Office/Press-releases/Blood-pressure-lowering-is-even-more-beneficial-than-previously-thought.
27. Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации МЗ РФ // https://www.scardio.ru/content/Guidelines/Clinic_rek_AG_2020.pdf.