Анализ особенностей когнитивных нарушений в диагностике и дифференциальной диагностике хронических цереброваскулярных заболеваний

Рис. 1. Картина ХИМ (пациентка 73 лет не менее десяти лет страдает артериальной гипертензией с подъемами артериального давления до 170/90 мм рт. ст., острых сосудистых эпизодов нет

Рис. 2. Конструктивный праксис: пятиугольники (1), кубик (2), часы (3)

Для неврологов и врачей других специальностей актуален вопрос дифференциальной диагностики между сосудистыми когнитивными нарушениями (СКН) и болезнью Альцгеймера (БА). Как известно, указанные заболевания являются самыми частыми причинами КН в популяции. Подавляющее большинство эпидемиологических исследований подтверждает лидирующую позицию БА, в то время как распространенность СКН в два-три раза меньше [1, 2]. Однако в нашей стране диагноз БА устанавливается крайне редко, в большинстве случаев на поздних стадиях заболевания. Дифференциальная диагностика между двумя названными нозологическими формами базируется на анализе нейропсихологических особенностей когнитивных расстройств, наличии или отсутствии очаговой неврологической симптоматики, данных магнитно-резонансной томографии (МРТ).

Классификация и диагностика цереброваскулярных заболеваний

К цереброваскулярным заболеваниям относят инсульт и так называемую хроническую ишемию мозга (ХИМ). Вопросы диагностики церебрального инсульта тщательно проработаны и не вызывают каких-либо серьезных споров среди специалистов. В то же время до сих пор отсутствуют какие-либо диагностические критерии ХИМ, что делает этот диагноз весьма произвольным. При этом ХИМ представляет собой самый часто выставляемый в нашей стране неврологический диагноз у взрослых пациентов. Так, согласно статистическим данным, в 2017 г. на каждые 100 тыс. населения РФ было зарегистрировано 5566 пациентов с диагнозом «другие цереброваскулярные заболевания». В абсолютных числах в 2017 г. в России было официально зарегистрировано 6 527 568 пациентов с данным диагнозом, что составляет около 5% населения нашей страны [3]. Даже с учетом очевидной гипердиагностики ХИМ приведенные данные свидетельствуют о чрезвычайно широком распространении хронических форм нарушений мозгового кровообращения в клинической практике.

Как уже отмечалось, сегодня ХИМ считается достаточно неопределенным и произвольным диагнозом в повседневной практике. Многие лечащие врачи продолжают по инерции руководствоваться устаревшими представлениями о дисциркуляторной энцефалопатии как о заболевании с клиникой субъективных неврологических расстройств, таких как головная боль, головокружение, шум в ушах и общая слабость. Однако к настоящему моменту эксперты пришли к некоему консенсусу, который заключается в том, что главным ориентиром в диагностике и основополагающим клиническим признаком хронического цереброваскулярного заболевания должны быть КН [4].

Безусловно, не все случаи когнитивных расстройств на фоне артериальной гипертензии или других сердечно-сосудистых заболеваний имеют сосудистую этиологию. Причинно-следственная связь между КН и базисным сосудистым заболеванием должна быть четко аргументирована. В качестве аргументов международное научное сообщество рассматривает связь между временем возникновения когнитивных расстройств и острым нарушением мозгового кровообращения и/или характерные для хронического цереброваскулярного заболевания нейропсихологические особенности КН [5]. Именно поэтому неврологи и врачи других специальностей должны уделять особое внимание анализу качественных особенностей имеющихся у пациента когнитивных расстройств.

Нейропсихологические особенности СКН

Важнейшей клинической особенностью СКН при хроническом прогрессирующем безынсультном поражении головного мозга является их преимущественно подкорковый характер [6–8]. Это обусловлено тем, что наиболее частый этиопатогенетический вариант ХИМ – спорадическая церебральная микроангиопатия вследствие артериальной гипертензии или сахарного диабета. При этом в первую очередь страдают пенетрантные артерии, кровоснабжающие подкорковые структуры и глубинные отделы белого вещества. Не случайно типичной локализацией патоморфологических изменений при хроническом прогрессирующем течении цереброваскулярного заболевания становятся базальные ганглии и перивентрикулярное белое вещество [8, 9]. Поражение указанных структур приводит к нарушению связи между префронтальной корой, подкорковыми серыми узлами и другими отделами головного мозга с формированием дисфункции передних отделов головного мозга.

Аналогичный патофизиологический механизм лежит в основе когнитивных и эмоционально-поведенческих расстройств при подкорковых нейродегенерациях, других заболеваниях белого вещества (например, при рассеянном склерозе), нормотензивной гидроцефалии и некоторых других патологических состояниях. Многочисленные нейропсихологические исследования свидетельствуют о том, что при названных патологических состояниях наблюдается в целом сходный архетип когнитивных и эмоционально-поведенческих нарушений, получивший условное название подкорковой деменции [10–12]. На первый план выходят нарушение сложного внимания, снижение темпа познавательной деятельности (брадифрения), недостаточность управляющей функции (контроля поведения) и зрительно-пространственная диспраксия и дизгнозия. Характерны также трудности воспроизведения информации при сохранном запоминании (неспецифический тип мнестических расстройств). Почти всегда подкорковые когнитивные расстройства сопровождаются конгруэнтными изменениями в эмоционально-поведенческой сфере в виде депрессии, апатии или эмоциональной лабильности [13–16].

Снижение темпа познавательной деятельности (брадифрения) приводит к замедлению всех интеллектуальных процессов: восприятия, анализа, умозаключений, запоминания и обучения, построения сложных двигательных актов и др. В целом пациенту нужно значительно больше времени для любой умственной работы, чем в норме. При этом «инструментальные» способности познавательной деятельности не утрачены, то есть пациент не теряет ранее приобретенные знания и навыки: афазия, агнозия или апраксия отсутствуют. Потенциальная возможность справиться с заданиями различной степени сложности сохраняется, но для этого нужно больше времени, усилий и попыток. Для объективизации брадифрении требуются нейропсихологические методики, учитывающие время выполнения задания. К числу таких методик относятся проба Шульте, тест прокладывания пути (trail making test), тест «Символы и цифры» (digit symbol) и др. [27–29].

Трудности концентрации внимания при СКН проявляются значительными колебаниями темпа и эффективности познавательной деятельности, когда одинаковые по сложности когнитивные задачи выполняются с разным результатом. Типичные жалобы в таких случаях – повышенная утомляемость при умственной работе, утрата «нити» текущей деятельности, повышенная отвлекаемость. Для объективизации можно использовать те же методики, что и для диагностики брадифрении. При этом учитывается время или результативность выполнения равных по затратам труда частей задания. Например, фиксируется время прохождения первых пяти цифр в пробе Шульте (или в тесте прокладывания пути), потом вторых пяти цифр и т.д. Значительная разница свидетельствует  о колебаниях уровня концентрации внимания.

Необходимо отметить, что темп познавательной деятельности и концентрация внимания очень подвижны даже в норме и зависят от функционального состояния головного мозга (например, снижаются при усталости и сонливости), эмоциональных переживаний, степени мотивированности и вовлеченности в умственную работу. Поэтому не следует преувеличивать значение негрубого и нестойкого снижения указанных показателей. Клиническую значимость данные когнитивные симптомы приобретают, когда они наблюдаются достаточно длительное время, воспроизводятся при повторных нейропсихологических исследованиях и вызывают субъективное беспокойство пациента.

Под управляющей функцией (executive function, буквально – исполнительная функция) в поведенческой неврологии принято понимать способность индивидуума произвольно управлять собственной познавательной деятельностью, то есть планировать ее и контролировать выполнение намеченного плана [17]. Нарушение управляющей функции в повседневной жизни проявляется нарушением планирования текущих дел, дезорганизацией и затруднениями при решении различных рабочих и бытовых вопросов. Характерны необдуманные или импульсивные решения и снижение интеллектуальной гибкости. Последнее выражается в чрезмерной и неоправданной приверженности одному поведенческому стереотипу (так называемое ритуальное, стереотипное и персевераторное поведение). На дементной стадии цереброваскулярного заболевания недостаточность управляющей функции может сопровождаться снижением чувства дистанции, некритичностью и дизингибицией. К проявлениям некритичности относятся многословность, патологическая обстоятельность, иногда излишняя откровенность, плоский «лобный» юмор и др. [13–16].

Нарушение зрительно-пространственных функций (зрительно-пространственная дисгнозия и конструктивная диспраксия) приводит к нарушениям конструирования и рисования, трудностям при совершении счетных операций в уме. Обычно данные когнитивные симптомы не вызывают существенных затруднений в повседневной жизни, но очень помогают в диагностике СКН, поскольку просты для объективизации. Для этого необходимо попросить пациента нарисовать объемную фигуру или объект: кубик, стол с четырьмя ножками либо домик (рис. 1 и 2).

Нарушения памяти у пациентов с СКН присутствуют почти всегда, но выражены в легкой или умеренной степени. Преимущественно страдает оперативная память: пациент забывает о текущих планах, быстро утрачивает информацию, необходимую для работы или решения бытовых вопросов. В то же время память на события жизни (так называемая эпизодическая память) остается сохранной. В основе нарушений при СКН лежит недостаточность воспроизведения информации при сохранном запоминании. При этом пациент сообщает об ощущении близости искомой информации («на кончике языка», «вертится в голове», «я же это знаю», «помню, но забыл» и т.д.). Нередко спустя время пациент вдруг припоминает то, что не мог вспомнить в нужный момент [18–20].

Проблема смешанной деменции

Качественные особенности мнестических расстройств крайне важны для дифференциальной диагностики между БА и СКН, поэтому на них следует обращать особое внимание. Изменение характера нарушений памяти, признаки их непрерывного прогрессирования по закону Рибо свидетельствуют о наличии сопутствующего нейродегенеративного процесса. Нейропсихологическим методом, который может помочь клиницисту в дифференциальной диагностике, является запоминание слов с процедурой контролируемого заучивания и подсказками при воспроизведении. При использовании подобной методики сортировка слов по семантическим категориям и дальнейшее использование семантической категории в качестве подсказки существенно помогают пациентам с «чистыми» СКН, но не влияют на показатель воспроизведения у пациентов с БА или смешанными сосудисто-дегенеративными КН [21–23].

Сосуществование цереброваскулярного заболевания и БА не является чем-то исключительным. Напротив, по данным патоморфологических исследований, у пациентов пожилого возраста с выраженными нейрокогнитивными расстройствами в большинстве случаев определяются характерные патологоанатомические маркеры обоих заболеваний [24–28]. В литературе имеются данные о своеобразной «синергии» сосудистого и нейродегенеративного заболевания в пожилом возрасте: когнитивные расстройства, которые наблюдаются при смешанном сосудисто-дегенеративном поражении центральной нервной системы, выражены в большей степени, чем этого можно было ожидать при простом наложении друг на друга симптомов двух заболеваний [29].

Подходы к диагностике смешанного сосудисто-дегенеративного поражения головного мозга различны. Некоторые авторы считают достаточным основанием для установления диагноза морфологические или радиологические признаки двух заболеваний, в то время как другие предлагают ориентироваться на клиническую картину. В последнем случае диагноз смешанных КН правомерен лишь при наличии в их структуре подкорковых симптомов (брадифрения, флуктуации, недостаточность планирования и контроля) и клинических признаков БА (нарушения памяти по гиппокампальному типу, аномия, апраксия и др.) [25, 27].

Некогнитивные симптомы ХИМ

Когнитивные нарушения составляют клиническое ядро хронического прогрессирующего цереброваскулярного заболевания. Однако симптоматика ХИМ не ограничивается когнитивными расстройствами. Как правило, им сопутствуют конгруэнтные изменения в эмоционально-поведенческой сфере, а на продвинутых стадиях заболевания – псевдобульбарный, пирамидный синдром и нарушения ходьбы.

Уже при первых описаниях так называемой подкорковой деменции исследователи обращали внимание на эмоциональные симптомы в виде снижения фона настроения, апатии или лабильности аффекта. У пациентов с хроническим цереброваскулярным заболеванием распространенность эмоциональных расстройств может достигать 50–80%, особенно на стадии начальной когнитивной недостаточности [30]. Предполагается, что эмоциональные расстройства при цереброваскулярной патологии являются прямым следствием поражения определенных церебральных структур, то есть представляют собой органический неврологический симптом [31, 32]. Об этом говорит связь с локализацией сосудистого поражения мозга. Как известно, риск развития депрессии особенно велик при локализации сосудистого очага в левой лобной доле или области базальных ганглиев слева [33]. При хроническом прогрессирующем сосудистом поражении головного мозга прослеживается связь между выраженностью депрессии и степенью изменений белого вещества (сосудистая лейкоэнцефалопатия) на МРТ [34, 35].

Сосудистая депрессия имеет ряд клинических особенностей, которые существенно отличают ее от классической психогенной депрессии. К числу таких особенностей относятся преобладание ангедонии над тоской и подавленностью, отсутствие или небольшая выраженность чувства вины и, напротив, значительная тяжесть соматических и когнитивных симптомов [31, 32]. Можно предположить, что сосудистая депрессия служит важным фактором, способствующим хронизации головной боли, несистемного головокружения и других субъективных неврологических расстройств, которые в свое время рассматривались как характерные для начальных стадий так называемой дисциркуляторной энцефалопатии.

В неврологическом статусе пациентов с ХИМ часто присутствуют псевдобульбарный синдром и нарушения ходьбы различной степени тяжести. Обычно неврологические расстройства присоединяются лишь на продвинутых стадиях сосудистого поражения головного мозга, в том числе у пациентов с повторными инсультами в анамнезе и выраженными нейрокогнитивными нарушениями. Наличие первичной неврологической симптоматики служит важным аргументом в пользу сосудистой природы патологического процесса. Однако в некоторых (достаточно редких) случаях не исключено развитие выраженных сосудистых КН без каких-либо значимых изменений в неврологическом статусе.

Нарушение ходьбы на поздних стадиях хронической ишемии головного мозга объясняется нарушением связи между лобной корой, подкорковыми базальными ганглиями и мозжечком. Играют роль также непосредственное сосудистое поражение подкорковых структур и мозжечка, пирамидные расстройства вследствие перенесенных инсультов, коморбидные заболевания периферической нервной системы (например, при сахарном диабете) и экстраневральная патология (заболевания суставов, ожирение и др.). Характерны ходьба на широкой базе, короткий шаг, шарканье и частые падения [36–38].

Диагностика СКН

Для скрининга сосудистых КН рекомендуется использовать Монреальскую когнитивную шкалу (MoCA), которая считается наиболее чувствительной в отношении легких когнитивных расстройств по подкорковому типу [39]. Однако тестирование по данной методике занимает 10–15 минут, что непозволительно долго для рутинного амбулаторного приема. В качестве альтернативы можно использовать методику Mini-Cog, но ее чувствительность значительно меньше [40].

Для верификации сосудистой природы КН, выявленных с помощью шкал, необходимо выполнить МРТ головного мозга. Без МРТ диагноз может быть только предположительным. Наиболее специфичными для сосудистого поражения головного мозга МР-изменениями являются церебральные инфаркты и микрокровоизлияния. В то же время гиперинтенсивность белого вещества наблюдается при очень большом спектре церебральных заболеваний, поэтому не может служить надежной верификацией сосудистой этиологии поражения мозга [41].

Лечение СКН

Диагноз хронического прогрессирующего цереброваскулярного заболевания требует полноценного обследования сердечно-сосудистой системы пациента для выявления основной причины сосудистого поражения головного мозга и всех иных имеющихся факторов сосудистого риска. Адекватный контроль заболеваний сердечно-сосудистой системы и оптимизация образа жизни (отказ от вредных привычек, физическая активность) имеют первостепенное значение для профилактики инсульта и прогрессирования сосудистых когнитивных расстройств.

Отметим, что наличие клинических и/или нейрорадиологических признаков сосудистого поражения мозга, в том числе немых инфарктов, само по себе не является основанием для назначения антиагрегантной или антикоагулянтной терапии [41]. Однако в подобной ситуации врачу следует повторно собрать подробный анамнез, уточнить, не было ли в прошлом недиагностированных инсультов, которые могли протекать со стертой или атипичной клиникой.

С патогенетической целью пациентам с СКН проводится терапия нейрометаболическими и вазотропными препаратами. В настоящее время хорошо известно, что наиболее ранним патогенетическим звеном микро- и макроангиопатии при различных сосудистых заболеваниях является эндотелиальная дисфункция. При этом в зонах дефектного эндотелия происходит синтез биологически активных веществ, инициирующих адгезию и дегрануляцию тромбоцитов. Одновременно с этим там же наблюдается активная экспрессия 5-HT-рецепторов к серотонину. В результате активация 5-НТ2-рецеторов гладкомышечных клеток тромбоцитарным серотонином приводит к длительной вазоконстрикции и локальной ишемии. Блокатор 5-НТ2-рецепторов нафтидрофурил (Дузофарм) способен предотвратить этот процесс или значительно уменьшить его последствия. Кроме того, блокада серотониновых рецепторов снижает проницаемость гематоэнцефалического барьера, что играет существенную роль в профилактике нарастания сосудистого лейкоареоза. Влияние Дузофарма ограничено зоной повышенной экспрессии серотониновых рецепторов, то есть препарат избирательно воздействует на поврежденные сосуды, не вызывая эффекта обкрадывания. Кроме того, Дузофарм блокирует 5-НТ-рецепторы собственно тромбоцитов, что предотвращает их агрегацию и может способствовать улучшению реологических свойств крови [42–46].

Положительный эффект Дузофарма в отношении когнитивных, эмоционально-поведенческих и неврологических симптомов ХИМ доказан в большой серии международных клинических исследований с использованием двойного слепого метода. Так, в четырех рандомизированных клинических исследованиях показан положительный эффект терапии Дузофармом в дозах 400–600 мг/сут длительностью 3–8 месяцев у пациентов с так называемой сенильной деменцией. Продемонстрированы достоверное улучшение результатов нейропсихологических тестов, оценки по эмоционально-поведенческим шкалам, положительная динамика биоэлектрической активности головного мозга по данным электроэнцефалограммы [47–50].

В двух других работах также с использованием двойного слепого метода отмечалась клиническая эффективность Дузофарма при сосудистой и смешанной деменции легкой и умеренной тяжести. Применение исследуемого препарата сопровождалось улучшением в когнитивной сфере и общей клинической оценки статуса пациентов [51, 52].

В 2011 г. был опубликован кокрейновский метаанализ, обобщивший результаты исследований препарата (девять публикаций, 847 пациентов). Его применение ассоциировалось с достоверным улучшением когнитивных функций и положительной динамикой в эмоционально-поведенческой сфере. Исследуемый препарат характеризовался оптимальной безопасностью и хорошей переносимостью [53].

В России также многократно изучали положительный эффект Дузофарма. В исследовании М.Н. Дадашевой и соавт. препарат назначали 200 пациентам с диагнозом ХИМ в дозе 300 мг/сут в течение двух месяцев. По окончании курса лечения у 34–43% (по разным шкалам) пациентов наблюдалась нормализация когнитивных функций, у 24% регрессировали тревожные расстройства, у 18,5% нормализовался сон. Одновременно зафиксирован достоверный регресс выраженности астенических расстройств [54].

В исследовании В.А. Парфенова и соавт. 30 пациентов с диагнозом умеренных сосудистых когнитивных расстройств получали терапию Дузофармом 300 мг/сут в течение месяца. В результате достоверно улучшились интегральный показатель интеллекта (МоСА), концентрация внимания (тест «Символы и цифры»), уменьшилась выраженность тревоги и депрессии [55].

О положительном эффекте Дузофарма при дисциркуляторной энцефалопатии в отношении когнитивного и психоэмоционального состояния пациента, а также равновесия и ходьбы (шкала Тиннетти) сообщают О.С. Левин и соавт. [56]. Следует отметить, что улучшение микрогемоперфузии и нейромедиаторной активности под влиянием Дузофарма лежит в основе антиастенического и антидепрессивного эффектов препарата, что особенно важно на наиболее ранних стадиях цереброваскулярной недостаточности. Дузофарм применяют в суточной дозе 300 мг, курсами от одного до трех месяцев.

На более поздних стадиях патологического процесса возрастает самостоятельная патогенетическая роль клеточных механизмов нейродегенерации, в частности глутаматергической гиперактивации. Считается, что конечным и необратимым этапом повреждения и в итоге гибели церебральных нейронов является перегрузка клеток ионами кальция. Поэтому с конца ХХ в. большой интерес ученых и практических врачей вызывают препараты, воздействующие на кальциевую нейротоксичность. В частности, широко изучались потенциальные нейропротективные свойства блокаторов кальциевых каналов. Наиболее изученным в этом отношении препаратом считается нимодипин (Нимопин), который характеризуется высокой степенью селективности в отношении церебральных сосудов. Давно и хорошо известна способность нимодипина уменьшать риск развития рефлекторного вазоспазма в остром периоде субарахноидального кровоизлияния [57]. Кроме того, Нимопин применяется у пациентов с умеренными и выраженными нейрокогнитивными нарушениями как сосудистой, так и нейродегенеративной этиологии. Помимо прямого нейропротективного эффекта в основе положительного действия Нимопина при цереброваскулярных заболеваниях лежит нормализация тонуса церебральных сосудов за счет расслабления гладкомышечных клеток сосудистой стенки [58].

В кокрейновском метаанализе 2002 г. проанализированы результаты 14 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, проведенных в европейских странах и США. В исследованиях участвовали около 2000 пациентов с сосудистой, первичной дегенеративной или смешанной деменцией. Нимодипин назначали в дозе 30 мг три раза в день в течение 8–24 недель. По окончании курса лечения наблюдалась достоверная положительная динамика по когнитивным тестам (Mini-Mental State Examination (MMSE), Wechsler Adult Intellegence Scale, Wechser Memory Scale, Trail Making Test и др.). Улучшение затрагивало в первую очередь сферы кратковременной памяти, внимания, ориентировки во времени и пространстве. Кроме того, увеличивалась скорость обработки информации [59].

Позже были опубликованы результаты крупного рандомизированного исследования эффективности нимодипина у пациентов с подкорковым вариантом сосудистой деменции. 242 пациента с указанным диагнозом получали нимодипин 90 мг/сут в течение 52 недель. Показано, что значительное когнитивное ухудшение (на 3 балла и более по шкале MMSE) в группе нимодипина в течение этого периода отмечалось достоверно реже, чем в группе плацебо. Таким образом, нимодипин доказательно снижает темп прогрессирования сосудистых КН [60].

W. Wang и соавт. (2006) отмечали клиническую эффективность нимодипина у пациентов с синдромом умеренных нейрокогнитивных нарушений в отношении интегрального показателя интеллекта (MMSE) и концентрации внимания (digit symbol) [61].

Таким образом, накопленные клинические данные позволяют говорить о том, что терапия нимодипином (Нимопин) обоснована для пациентов с умеренными или тяжелыми КН сосудистой, нейродегенеративной и смешанной этиологии. Нимопин применяют в дозе 90 мг в сутки, длительными курсами.

Заключение

Когнитивные нарушения рассматриваются в качестве основного проявления и наиболее важной мишени терапевтических стратегий при хроническом прогрессирующем цереброваскулярном заболевании. Специфической особенностью сосудистых когнитивных расстройств является преобладание в клинике нарушений внимания и управляющей функции при относительной сохранности памяти и первичных корковых симптомов. При сосудистых когнитивных нарушениях целесообразно использовать нейропротективные и вазотропные препараты, снижающие выраженность и темп прогрессирования симптоматики.