Диагностическая значимость стеатометрии при хронических заболеваниях печени

Рис. 1. Распределение пациентов с ХЗП (n = 109) по этиологическому фактору

Рис. 2. График сопряженности по степени СП, определяемой с помощью СМ и ПБП

Количественное распределение пациентов с АИЗП по нозологиям

Актуальность

«Стеатоз печени (СП): новая эпидемия третьего тысячелетия» [1] – это лишь один из опубликованных вариантов, безусловно акцентирующих внимание на проблеме неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Объективно масштабность проблемы, медико-социальную и экономическую значимость НАЖБП наглядно демонстрируют результаты анализа PubMed/MedLine с 1989 по 2015 г., полученные на основании 86 исследований с объемом выборки 8 515 431 из 22 стран. Согласно этим результатам, глобальная распространенность НАЖБП в указанный период достигала 25,24%, причем средние показатели закрепились за европейскими странами. Доля прогрессирования фиброза и среднегодовая скорость прогрессирования из стадии стеатоза в неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) составили 40,76% (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 34,69–47,13) и 0,09 (95% ДИ 0,06–0,12) [2].

Критерии оценки фиброза печени (ФП) при НАЖБП разработаны и внедряются в практику [3]. Не менее важной проблемой является стратифицированный подход к оценке СП, поскольку ряд клинических ситуаций требует определения степени СП.

В соответствии с общепринятой классификацией, морфологически полуколичественным методом выделяют три степени тяжести СП по процентному содержанию жировых включений в цитоплазме гепатоцитов с определением индекса стеатоза: S0 (< 5%), S1 (5–33%), S2 (33–66%), S3 (> 66%). Стеатоз S2 и S3 принято расценивать как выраженный, S3 – как тяжелый [4].

Морфологическое исследование ткани печени до настоящего времени остается эталонным как в диагностике хронических заболеваний печени (ХЗП), так и в определении степени СП. Тем не менее клиницисты всего мира стремятся ограничить применение пункционной биопсии печени (ПБП) и проводить ее только в тех случаях, когда потенциальный риск манипуляции не превышает предполагаемую пользу для пациента. В связи с этим изучается эффективность альтернативных методов диагностики СП. Европейские рекомендации по диагностике и лечению НАЖБП предусматривают использование ультразвукового исследования (УЗИ) в качестве метода первой диагностической линии у пациентов с риском развития СП [5]. УЗИ печени демонстрирует высокую чувствительность и специфичность в диагностике тяжелого СП [6] и используется в качестве скрининга. Однако для выявления стеатоза легкой степени диагностическая точность и чувствительность УЗИ невысоки [7].

Ограничения применения УЗИ в диагностике СП, а именно субъективизм оценки, низкая чувствительность метода в определении СП менее 33%, потребовали разработки и внедрения в практику метода определения степени СП с использованием количественной оценки ослабления распространения ультразвуковой волны (или ультразвукового затухания) в ткани печени [7].

Благодаря техническим достижениям появились многочисленные неинвазивные методы, включающие средства визуализации, с использованием эластографии в качестве инструментальной альтернативы ПБП.

Исследования на основе эластографии включают в себя транзиентную эластографию, ультразвуковую эластографию сдвиговой волны (УЭСВ) и магнитно-резонансную эластографию [8]. УЭСВ основана на применении ультразвука для измерения сдвиговых деформаций (определения скорости сдвиговых волн (SWS – share wave speed)) во внутренних тканях, возникающих в результате приложенной силы (либо точечно, либо широко, через поверхность тела). Аппарат отечественного производства для комплексной экспертной неинвазивной диагностики диффузных заболеваний печени Angiodin-Sono/PUltra® С1-5/60 помимо традиционного ультразвукового сканирования (В-режим) обладает функцией сдвигововолновой эластографии для определения стадии фиброза по шкале METAVIR (кПа, м/с) и измерения коэффициента ультразвукового затухания (САР/КПЗУ, дб/см), функцией стеатометрии (СМ).

Метод позволяет измерять степень ослабления ультразвука печеночным жиром в то же время, на том же объеме и на том же сигнале, что и эластичность печени [9, 10].

Материал и методы

С 2016 по 2019 г. в условиях отделения заболеваний печени Московского клинического научно-практического центра им. А.С. Логинова комплексно обследовано 450 пациентов с различными ХЗП. Из них 109 пациентам (49 (45%) мужчин, 60 (55%) женщин, среднее значение возраста с учетом стандартного отклонения – 49,9 ± 19,9 года) после получения информированного согласия выполнены ПБП с оценкой индекса стеатоза и стадии ФП, определение эластичности печени (F, кПа) и СМ для установления степени стеатоза (S, дб/см) методом измерения контролируемого параметра затухания ультразвука (КПЗУ) на аппарате Angiodin-Sono/PUltra С1-5/60.

Стадию ФП оценивали в соответствии с рекомендациями производителя: при эластичности 6,6 кПа устанавливали первую стадию фиброза (F1 METAVIR), при эластичности 7,5 кПа – вторую (F2 METAVIR), при 9,6 кПа – третью (F3 METAVIR), а при 12,5 кПа и выше – четвертую (F4 METAVIR) (цирроз печени).

При проведении СМ степень стеатоза также оценивали исходя из рекомендаций производителя: значения менее 2,37 дб/см соответствовали нулевой степени стеатоза (S0). При значении 2,37 дб/см и выше верифицировалась первая степень стеатоза (S1), при 2,58 дб/см и выше – вторая (S2), при показателе более 2,9 дб/см – третья (S3).

Клинический диагноз устанавливали на основании общепринятых диагностических критериев ХЗП и стандартных клинико-лабораторных, морфологических и инструментальных данных.

Проведена сравнительная оценка чувствительности, специфичности и эффективности СМ и ПБП у больных с разной стадией фиброза и различными нозологическими формами.

Статистический анализ выполнен с помощью модулей для математических вычислений, языка программирования и компьютерной среды для статистических вычислений с использованием пакетов Stats, ROCR, MASS.

Результаты исследования

На рисунке 1 представлена характеристика пациентов – распределение по этиологическому фактору.

Индекс массы тела пациентов не превышал 31 кг/м² и в среднем составил 26,91 ± 4,37 кг/м². Показатели цитолиза не превышали четырех норм, уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) в среднем составил 94,15 ± 41,14 ЕД/л, аспартатаминотрансферазы (АСТ) – 85,14 ± 36,12 ЕД/л. Показатель щелочной фосфатазы (ЩФ) превышал норму (124 ЕД/л) менее чем в два раза – 169,3 ± 57,09 ЕД/л.

Наибольшее количество обследованных составили больные НАЖБП и АИЗП. Это объясняется тем, что именно такие больные чаще всего вызывают диагностические трудности и требуют морфологической верификации.

Всем 109 пациентам независимо от этиологического фактора проведен анализ ассоциаций степени стеатоза по результатам ПБП и СМ с помощью теста Фишера. Получено значение p-value < 0,01, на основании чего отвергнута нулевая гипотеза о независимости между значениями степени стеатоза, полученными при проведении СМ, и результатами ПБП.

При анализе сопряженности исследуемых величин данные, полученные методом СМ, совпали по степени стеатоза с результатами морфологического исследования ткани печени. Высота прямоугольника на рис. 2 показывает абсолютную величину этого отклонения, а положение – знак отклонения. Отчетливо видно, что при второй степени стеатоза, определенной гистологически, в значительном количестве случаев неинвазивный метод продемонстрировал завышенные результаты, соответствующие S3.

Полученные данные позволяют сделать вывод о достаточной диагностической точности СМ в определении степени СП. Тест Крамера на определение силы ассоциаций показывает, что уровень ассоциации в данном случае равен 0,6092878, то есть связь между гистологической оценкой и СМ умеренная.

При использовании биномиальной логистической регрессии (n = 109), а именно идентификации диагностической значимости метода СМ с целью определения степени СП, получены следующие данные:

• в отсутствие стеатоза (S0) ROC-AUC составил 1, точность метода – 0,99, чувствительность – 100%, специфичность – 100%;
• при минимальной степени стеатоза (S1) ROC-AUC – 1, точность метода – 0,89, чувствительность – 93%, специфичность – 64%;
• при выраженной степени (S2–3) ROC-AUC – 0,80, точность метода составила 0,98, чувствительность – 100%, специфичность – 100%.

При оценке влияния степени стеатоза на точность определения стадии фиброза с использованием сдвигововолновой эластографии при выполнении теста Крамера сила ассоциации была незначительной, малой (V = 0,2754067). Это свидетельствует о минимальном, клинически незначимом влиянии степени СП на точность определения стадии фиброза.

При исследовании обратной зависимости влияния стадии фиброза на точность определения степени СП также выявлена малая сила ассоциации (V = 0,1956021). Это означает, что стадия фиброза статистически незначимо влияет на точность метода СМ.

Кроме того, в общей когорте пациентов (n = 109) были выделены и прицельно обследованы 50 пациентов с АИЗП (таблица).

При идентификации диагностической значимости метода СМ с целью определения различной степени СП у пациентов с АИЗП установлено следующее:

• по данным СМ, по сравнению с ПБП при S0–1/2–3 выявлен высокий коэффициент корреляции 0,805, p-value < 0,01;
• чувствительность метода – 62,5%, специфичность – 100%, ROC-AUC – 0,96;
• у большинства пациентов с АИЗП (за исключением одной пациентки с первичным билиарным холангитом, метаболическим синдромом и S2) не выявлено стеатоза печени, в том числе выраженной степени, S3.

В группе пациентов с АИЗП выполнен корреляционный анализ между степенью стеатоза, цитолитической активностью (данными АЛТ и АСТ) и значениями ЩФ. Достоверных взаимосвязей между данными параметрами и точностью определения СП не получено, причем коэффициент корреляции в случае анализа с показателями цитолиза был отрицательным (-0,22 и -0,16 для АЛТ и АСТ соответственно, для АЛТ p-value < 0,05).

Кроме того, в общей когорте пациентов (n = 109) были выделены и прицельно обследованы 36 пациентов с НАЖБП.

При исследовании диагностической значимости метода СМ с целью определения степени СП у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени получены следующие данные:

• по данным СМ, по сравнению с ПБП при S0–1/2–3 выявлен удовлетворительный коэффициент корреляции 0,60, p-value < 0,01;
• установлена высокая прогностическая значимость истинно положительных и отрицательных результатов: чувствительность метода – 91%, специфичность – 95%, ROC-AUC – 0,88.

В группе пациентов с НАЖБП был также проведен корреляционный анализ между степенью стеатоза, цитолитической активностью (данными АЛТ и АСТ) и значениями ЩФ. Достоверных удовлетворительных взаимосвязей между указанными параметрами и степенью СП не получено. При анализе с показателями цитолиза коэффициент корреляции составил 0,32 и 0,19 для АЛТ и АСТ соответственно, для АЛТ p-value < 0,05. Для показателей ЩФ коэффициент корреляции Kendall составил 0,07.

Выводы

На основании полученных данных были сделаны следующие выводы.

1. Метод стеатометрии (2D-сдвиговой эластографии со сфокусированным ультразвуковым импульсом КПЗУ) характеризуется высокой достоверностью, точностью, чувствительностью и специфичностью в определении степени стеатоза печени.
2. Наиболее высокая диагностическая значимость стеатометрии при определении стеатоза печени первой и третьей степени.
3. Чувствительность метода более высокая у пациентов с НАЖБП.
4. Специфичность в группе пациентов с АИЗП равна 100%.
5. Отсутствие стеатоза печени у больных АИЗП может быть использовано в качестве дополнительного дифференциально-диагностического критерия при комплексном обследовании.
6. Изменения физических свойств ткани печени (биохимическая активность, холестаз, стадия фиброза) не влияют на диагностическую точность стеатометрии.   

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.