Введение
Болезнь Крона (БК) – многофакторное хроническое заболевание системы органов пищеварения иммуновоспалительной природы с трансмуральным, сегментарным, гранулематозным воспалением с развитием местных и системных поражений [1, 2]. БК относится к воспалительным заболеваниям кишечника (ВЗК). На текущий момент процесс патогенеза ВЗК достаточно изучен [3]. Это обстоятельство позволило разработать биологическую терапию БК и язвенного колита с применением так называемых таргетных генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), воздействующих на ключевые элементы воспаления (цитокины). При ВЗК активно используются препараты нескольких фармакологических групп: блокаторы фактора некроза опухоли (ФНО) альфа (инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, цертолизумаба пэгол), ингибитор альфа-4-бета-7-интегрина (ведолизумаб), блокатор янус-киназ (тофацитиниб).
Механизмы действия перечисленных препаратов при БК не универсальны, препараты не воздействуют на все элементы воспаления [4]. У части пациентов отсутствует первичный ответ на терапию блокаторами ФНО-альфа, что расценивается как первичная неэффективность терапии – 10–20% [5, 6]. Кроме того, 17–22% пациентов, первоначально ответивших на терапию блокаторами ФНО-альфа, прекращают лечение из-за вторичной потери ответа на терапию или развития нежелательных явлений (НЯ) [5, 6]. В 19–40% случаев требуется повышение дозы препарата или уменьшение интервалов между его введениями [5]. До 26–37% пациентов прекращают лечение в течение первого года, до 28–41% – во второй год терапии блокаторами ФНО-альфа [6], что рассматривается как вторичная неэффективность терапии.
При неэффективности терапии первым анти-ФНО-альфа-препаратом пациента обычно переводят на другой блокатор ФНО-альфа. В свою очередь ответ на второй блокатор ФНО-альфа связан непосредственно с причиной, по которой врач переводит пациента с одного лекарственного средства на другой анти-ФНО-альфа-препарат [5]. Это указывает на необходимость внедрения новых лекарственных препаратов, влияющих на ключевые механизмы развития заболевания.
Установлено, что интерлейкин (ИЛ) 23 является основным регуляторным цитокином, определяющим барьерную функцию и внутренний гомеостаз, управляя Th17-типом иммунного ответа и обеспечивая связь между врожденным и приобретенным иммунитетом [7, 8]. Одновременное воздействие на ИЛ-12 и ИЛ-23 за счет направленного действия на общую субъединицу p40 приводит к блокированию последующего каскада эффекторных цитокинов, участвующих в патогенезе ВЗК. В полногеномном исследовании подтверждена ведущая роль ИЛ-23 как «главного регуляторного цитокина» при БК [9].
По данным многочисленных исследований, именно ингибирование регуляторных цитокинов ИЛ-12/23 имеет ряд преимуществ перед блокированием эффекторных цитокинов (ФНО-альфа, ИЛ-17) за счет потенциально долгосрочного, устойчивого результата терапии и более редкого режима введения препарата. Поэтому новый таргетный генно-инженерный биологический препарат (ГИБП) устекинумаб, влияющий на вновь изученные цитокиновые мишени, играющие важную роль в патогенезе БК, может быть перспективным в терапии заболевания [7–10].
Устекинумаб – полностью человеческое моноклональное антитело, относящееся к фармакотерапевтической группе иммунодепрессантов, ингибиторов ИЛ. Устекинумаб специфически связывается с субъединицей белка р40, общей для ИЛ-12 и ИЛ-23, ингибируя их связывание с рецептором ИЛ-12R1, который экспрессируется на поверхности Т-лимфоцитов. В Российской Федерации в 2019 г. зарегистрировано новое показание для данного препарата – БК. Ранее препарат был одобрен для лечения псориаза и псориатического артрита [11].
В клинических исследованиях фаз IIB и III устекинумаб, назначавшийся пациентам со среднетяжелой и тяжелой БК, продемонстрировал хорошие долгосрочные результаты в достижении клинической, бесстероидной и эндоскопической ремиссии [12–16].
Кроме того, в отличие от плацебо устекинумаб характеризуется высокой скоростью достижения симптоматической (одна-две недели) и клинической ремиссии (3–8 недель), хорошим профилем безопасности [17–19].
В 2018–2019 гг. устекинумаб вошел во все клинические рекомендации и руководства профессиональных медицинских сообществ по лечению БК. Он признан препаратом первой и второй линий терапии ГИБП при среднетяжелой и тяжелой БК Американской коллегией гастроэнтерологов (ACG) по диагностике и лечению болезни Крона у взрослых пациентов (2018 г.), Британской ассоциацией гастроэнтерологов (2019 г.), Обществом по изучению язвенного колита и болезни Крона (ECCO).
В настоящее время накоплен опыт ведения пациентов, находящихся на терапии устекинумабом, в реальной практике. Недавно опубликованный систематический обзор с метаанализом объединил результаты 13 наблюдательных исследований с участием 1450 пациентов (предшествующее применение ингибиторов ФНО отмечалось в среднем более чем у 90% пациентов). Согласно объединенным данным результатов наблюдательных исследований, в индукционном периоде терапии устекинумабом (8–16 недель) достижение клинического ответа и клинической ремиссии составило 56% (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 43–68; диапазон 16–94%; I2 = 94%) и 34% (95% ДИ 25–45; диапазон 15–58%; I2 = 90%) соответственно. Комбинированная оценка результатов поддерживающей терапии, которая проводилась в зависимости от исследования в период 24–52 недели, показала достижение клинического ответа, клинической ремиссии, эндоскопического ответа и ремиссии – 62, 40, 56 и 19% соответственно. Отмечался низкий уровень потери ответа у пациентов, ответивших на индукционное введение препарата, – 13% (95% ДИ 8–20; диапазон: 4–27%; I2 = 83%). Эти данные коррелируют с результатами клинических исследований программы UNITI [15, 20].
Показан хороший профиль безопасности устекинумаба в реальной практике с низким уровнем НЯ, инфекций/инфузионных реакций. Уровень инфекционных осложнений был низким и сопоставимым с уровнем, зарегистрированным в проспективном наблюдательном регистре PSOLAR (12 000 пациентов с псориазом). Профиль безопасности устекинумаба превосходит таковой инфликсимаба, адалимумаба, этанерцепта и иммуносупрессоров. По данным регистра PSOLAR, частота серьезных инфекций самая низкая на фоне терапии устекинумабом по сравнению с другими ГИБП: 0,93 на 100 пациенто-лет [19, 20]. Аналогичная тенденция прослеживалась при анализе подгруппы пациентов с сочетанием псориаза и ВЗК в данном регистре. Тем не менее нужно учитывать, что данные о безопасности у пациентов с псориазом необязательно экстраполируются на пациентов с БК, поскольку в первом случае обычно используется терапия в более низких дозах.
Недавний метаанализ был посвящен сравнению частоты реактивации туберкулеза при использовании устекинумаба и различных анти-ФНО-препаратов в клинических испытаниях II и III фазы с участием пациентов с ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилитом, псориазом, псориатическим артритом, БК и язвенным колитом. Частота осложнений была значительно ниже у пациентов, получавших устекинумаб [21]. Объединенные данные пяти клинических исследований устекинумаба у пациентов с псориазом показали отсутствие реактивации латентного туберкулеза при использовании устекинумаба [22].
Таким образом, устекинумаб продемонстрировал высокую эффективность и безопасность в качестве препарата для индукции и поддержания ремиссии у пациентов с БК среднетяжелого и тяжелого течения после неэффективности терапии блокаторами ФНО-альфа или традиционными иммуносупрессорами. В нашей стране до настоящего времени эффективность устекинумаба во второй линии терапии БК не описана. Наше клиническое наблюдение – одно из первых в отечественной практике, демонстрирующее возможности применения устекинумаба при неэффективности других ГИБП.
Клиническое наблюдение
Пациентка В., 1998 г.р., в декабре 2013 г. отметила повышение температуры тела до 39 °С в отсутствие катаральных явлений. По поводу неясного генеза лихорадки проходила обследование и лечение в Детской городской клинической больнице № 13 им. Н.Ф. Филатова. При обследовании инфекционный генез лихорадки исключен. Однако больную стал беспокоить жидкий стул с примесью крови и слизи до 6–8 раз в сутки. В январе 2014 г. пациентка поступила в Измайловскую детскую городскую клиническую больницу для дообследования. При проведении колоноскопии выявлены эрозивно-геморрагические изменения со стороны толстой кишки. Установлен диагноз язвенного колита и назначена терапия месалазином 3 г/сут. На фоне проводимой терапии отмечалась положительная динамика – регулярный стул, два-три раза в сутки, без крови и слизи. Однако в связи с изменениями в клиническом и биохимическом анализах крови (гемоглобин – 101 г/л, лейкоциты – 14,2 × 109/л, палочкоядерные нейтрофилы – 12%, скорость оседания эритроцитов (СОЭ) – 35 мм/ч, С-реактивный белок (СРБ) – 101,9 мг/л, сывороточное железо – 1,6 мкм/л, ферритин – 6 мкг/л, общий белок – 58 г/л, альбумин – 28,5 г/л) в сентябре 2014 г. пациентка госпитализирована в 12-е гастроэнтерологическое отделение Морозовской детской городской клинической больницы Департамента здравоохранения г. Москвы для проведения видеокапсульной эндоскопии.
В ходе исследования выявлены множественные язвенно-геморрагические изменения тощей, подвздошной и толстой кишок, что позволило диагностировать БК с поражением тощей, подвздошной и толстой кишок, хроническое рецидивирующее течение тяжелой степени высокой активности. Гипопротеинемия, гипоальбуминемия, железодефицитная анемия.
В соответствии с общепринятыми рекомендациями, проведена терапия: преднизолон 60 мг/сут, азатиоприн 100 мг/сут, сульфасалазин 3 г/сут, местная терапия (микроклизмы с дексаметазоном 4 мг). На фоне проводимой терапии отмечался регулярный стул – один раз в сутки без крови и слизи. Через три месяца после отмены преднизолона вновь имело место обострение заболевания – жидкий стул до десяти раз в сутки с примесью крови. Заболевание вновь осложнилось гипоальбуминемией, железодефицитной анемией.
Выполнена КТ-энтерография: КТ-картина соответствует БК тонкой и подвздошной кишок I–II стадий. Лимфаденопатия брыжейки. Возобновлена терапия глюкокортикостероидами, продолжена терапия иммуносупрессорами, проведена коррекция водно-электролитных и белково-энергетических нарушений.
Из-за высокой активности и формирования гормонозависимости с 2015 г. начата антицитокиновая терапия ГИБП инфликсимабом по стандартной схеме 5 мг/кг. Пациентка продолжала прием азатиоприна 100 мг/сут. На фоне терапии достигнута клинико-эндоскопическая ремиссия заболевания.
В июле 2015 г. выполнена контрольная колоноскопия: слизистая оболочка слепой, восходящей, поперечно-ободочной и дистального отдела сигмовидной кишки очагово гиперемирована. Сосудистый рисунок сглажен. Складки нормальной высоты. Слизистая остальных отделов розовая, гладкая, блестящая. Сосудистый рисунок усилен, перестроен. Определяются единичные псевдполипозные разрастания до 0,3 см в диаметре. Контактная кровоточивость отсутствует.
С 2015 по 2017 г. пациентка чувствовала себя удовлетворительно на фоне проводимой терапии инфликсимабом в комбинации с иммуносупрессорами. Однако в декабре 2017 г. появился жидкий стул до 4–6 раз в сутки с примесью крови и слизи. Проведена оптимизация терапии инфликсимабом – введение препарата в дозе 5 мг/кг массы тела каждые четыре недели. Несмотря на оптимизированную терапию, в течение шести месяцев сохранялся жидкий стул до четырех раз в сутки с примесью крови и слизи. Ввиду вторичной неэффективности инфликсимаба пациентка переведена на другой ГИБП – цертолизумаба пэгол. На фоне лечения отмечалась положительная динамика: боль в животе уменьшилась, стул три-четыре раза в сутки, снизилось количество крови в стуле.
Контрольная илеоколоноскопия от 28 января 2018 г.: слизистая оболочка подвздошной, поперечно-ободочной и сигмовидной кишок ярко гиперемирована, резко отечна. Сосудистый рисунок отсутствует. В просвете гноевидная слизь и кровь. Определяются множественные сливные язвенные дефекты полигональной формы, некоторые из них занимают 1/3 окружности кишки. Отмечается выраженная контактная кровоточивость. Просвет этих отделов сужен за счет отека. Слизистая оболочка остальных отделов толстой кишки розовая, гладкая, блестящая с умеренной гиперемией и отеком на высоте складок в восходящей кишке. Сосудистый рисунок отчетливый. Циркулярные складки слизистой оболочки средней величины. Стенки кишки эластичные. Тонус кишки сохранен. Заключение: БК, высокая активность воспалительного процесса.
Обзорная рентгенография брюшной полости показала тонкокишечные уровни жидкости. Тонкокишечная непроходимость.
Ультразвуковое исследование (УЗИ) от 2 февраля 2018 г. выявило эхопризнаки тонкокишечной непроходимости, воспалительных изменений со стороны тощей и подвздошной кишок, воспалительную инфильтрацию клетчатки, незначительное количество свободной жидкости в межпетельном пространстве (рис. 1).
В связи с выявленной острой кишечной непроходимостью больная госпитализирована в отделение колопроктологии, где на фоне консервативной терапии удалось разрешить явления тонкокишечной непроходимости.
На фоне продолжавшегося лечения препаратом цертолизумаба пэгол без существенной динамики сохранялись умеренная боль в животе перед стулом, жидкий стул до 4–6 раз в сутки с прожилками крови. С учетом сохранявшейся активности БК и неэффективности двух ингибиторов ФНО-альфа начата терапия глюкокортикостероидами 120 мг/кг внутривенно, продолжена терапия иммуносупрессорами и принято решение о назначении ГИБП с другим механизмом действия ведолизумаба по утвержденной схеме.
На фоне терапии (2018–2019 гг.) отмечалась слабоположительная динамика: сохранялись умеренная боль в животе перед стулом, жидкий стул до четырех-пяти раз в сутки с прожилками крови. В анализах крови до начала терапии ведолизумабом выявлены следующие изменения. Общеклинический анализ крови (ОАК): гемоглобин – 98 г/г, лейкоциты – 14,2 × 109/л, палочкоядерные нейтрофилы – 12%, СОЭ – 45 мм/ч. Биохимический анализ крови: СРБ – 51,8 мг/л, сывороточное железо – 3,6 мкм/л, ферритин – 18 мкг/л, общий белок – 60 г/л, альбумин – 29,5 г/л. Уровень фекального кальпротектина более 1800 мкг/г. В динамике на фоне проводимой терапии ведолизумабом (после оптимизации терапии) ОАК показал: гемоглобин – 104–108 г/л, лейкоциты – 9,9–8,3 × 109/л, палочкоядерные нейтрофилы – 8–10%, СОЭ – 25–35 мм/ч. Биохимический анализ крови: СРБ – 22,0–14,9 мг/л, сывороточное железо – 6,5–7,3 мкм/л, ферритин – 23–44 мкг/л, общий белок – 60–62 г/л, альбумин – 30,0–31,5 г/л. Уровень фекального кальпротектина – 1200–900 мкг/г.
В феврале 2020 г. пациентка госпитализирована в отделение лечения воспалительных заболеваний кишечника Московского клинического научно-практического центра им. А.С. Логинова с жалобами на жидкий стул с примесью слизи до пяти раз в сутки, вздутие живота, общую слабость, повышение температуры в вечерние часы до 37,4 °С. ОАК: гемоглобин – 98 г/л, лейкоциты – 18,3 × 109/л, палочкоядерные нейтрофилы – 13%, СОЭ – 45 мм/ч. Биохимический анализ крови: СРБ – 94,9 мг/л, сывороточное железо – 1,3 мкм/л, ферритин – 4 мкг/л, общий белок – 52 г/л, альбумин – 24,5 г/л. Уровень фекального кальпротектина более 1800 мкг/г.
УЗИ от 7 февраля 2020 г.: в терминальном отделе подвздошной кишки визуализируются отечные стенки толщиной до 8 мм (норма до 2–4 мм), дифференцировка на слои отсутствует (выраженный отек), в толще стенки – гиперэхогенные включения (язвенные дефекты). Васкуляризация стенки кишки при цветовом допплеровском картировании усилена. Просвет сужен. Вокруг кишки – воспалительная инфильтрация клетчатки с небольшим количеством жидкости межпетельно (рис. 2).
Проведена медикаментозная терапия: коррекция белково-энергетических и водно-электролитных нарушений, спазмолитическая терапия, инфузия препарата устекинумаб 390 мг внутривенно. Ранних и поздних осложнений не выявлено.
Контрольное обследование выполнено через восемь недель. Субъективно пациентка отмечала значительное улучшение общего самочувствия: купирование болевого синдрома, нормализацию температуры, уменьшение слабости. ОАК: лейкоциты – 8,0 × 109/л, палочкоядерные нейтрофилы – 4%, СОЭ – 15 мм/ч. Биохимический анализ крови: СРБ – 6,9 мг/л, сывороточное железо – 10,3 мкм/л, ферритин – 44 мкг/л, общий белок – 66 г/л, альбумин – 33,5 г/л. Уровень фекального кальпротектина – 200 мкг/г.
УЗИ 7 апреля 2020 г.: стенки тонкой кишки не утолщены (2 мм), дифференцировка на слои четкая, структура не изменена (рис. 3).
Заключение
Приведенное клиническое наблюдение демонстрирует сложности ведения пациентов с БК, а также перспективные возможности иммунобиологической терапии современными лекарственными препаратами. Несмотря на полный объем медикаментозной терапии, проводимой в соответствии с рекомендуемым алгоритмом [2], эффективность некоторых ГИБП может со временем снижаться. Повторное назначение ГИБП с аналогичным (анти-ФНО-альфа) и даже иным (анти-альфа-4-бета-7-интегрин) механизмом действия менее эффективно, чем первое назначение препарата. Тем не менее в данном клиническом случае при прогрессирующем и трудно контролируемом течении БК применение устекинумаба было эффективным, что подтвердило возможность его использования при резистентности к препаратам анти-ФНО-альфа и анти-альфа-4-бета-7-интегрина.
Подход, основанный на современной концепции лечения БК [15], позволяет считать устекинумаб препаратом, который может быть использован при неэффективности альтернативного лечения заболевания. В то же время с учетом данных клинических и наблюдательных исследований и накопленного опыта применения препарата в других терапевтических областях устекинумаб может быть многообещающей альтернативой для лечения пациентов со среднетяжелым течением БК в случае неэффективности или непереносимости базисной терапии. Особенно привлекательным представляется использование препарата для достижения долгосрочной эффективности и устойчивого результата терапии у пациентов с высоким риском инфекционных осложнений, со значимыми коморбидными заболеваниями (III–IV класс сердечной недостаточности, диабет, демиелинизирующие заболевания), с внекишечными проявлениями БК, у молодых пациентов и пациентов с сочетанными иммуновоспалительными заболеваниями [23–25]. Вместе с тем отечественные исследования, направленные на расширение применения устекинумаба при БК как в первой, так и во второй линии терапии ГИБП, должны быть продолжены, а результаты опубликованы и использованы при принятии решений о тактике лечения заболевания.
Уважаемый посетитель uMEDp!
Уведомляем Вас о том, что здесь содержится информация, предназначенная исключительно для специалистов здравоохранения.
Если Вы не являетесь специалистом здравоохранения, администрация не несет ответственности за возможные отрицательные последствия, возникшие в результате самостоятельного использования Вами информации с портала без предварительной консультации с врачом.
Нажимая на кнопку «Войти», Вы подтверждаете, что являетесь врачом или студентом медицинского вуза.