Эволюция иммунотерапии рака почки

В случае рака почки имеет место резистентность к традиционным цитостатикам. В то же время спонтанные регрессии (до 5%), отмечавшиеся при метастатическом раке почки, способствовали развитию идеи индукции лечебного эффекта за счет воздействия на иммунитет. Правда, идентифицировать больных по клиническим, иммунологическим и патоморфологическим признакам не удалось.

Первый и достаточно длительный этап (с 1980 по 2007 г.) охарактеризовался применением множества иммуномодуляторов, цитокинов, интерферонов и вакцин. Из них в клиническую практику вошли только интерферон-альфа (ИФН-альфа) и интерлейкин 2 (ИЛ-2). Оба препарата продемонстрировали ограниченную эффективность в общей популяции. Так, при диссеминированном раке почки объективный эффект самостоятельного применения ИФН-альфа и ИЛ-2 не превышал 15%. Медианы длительности эффекта и общей выживаемости достигали шести и 15 месяцев соответственно.

Из-за отсутствия мишеней для проводимой терапии были определены группы прогноза, основанные на клинических характеристиках, разработанных в MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre – Мемориальный онкологический центр им. Слоуна – Кеттеринга). Действительно, в группе больных с благоприятным прогнозом частота объективного эффекта достигала 20%, медиана продолжительности жизни – 20 месяцев [1].

Результаты дальнейших исследований канцерогенеза светлоклеточного рака почки позволили установить роль гена VHL и его влияние на транскрипционный фактор, индуцируемый гипоксией (hypoxia inducible factor, HIF-1a и HIF-2a). Повышение уровня последнего в клетке стимулирует синтез факторов роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor – VEGF), тромбоцитарного и инсулиноподобного факторов роста, тирозинкиназных рецепторов к факторам роста, влияющим на развитие неоангиогенеза, апоптоза и пролиферативную активность клеток опухоли. Эти факторы роста, в том числе сигнальный белок mTOR, и стали потенциальными мишенями лекарственного воздействия.

Второй этап лекарственной терапии метастатического рака почки (с 2007 г.) ознаменовался разработкой и внедрением антиангиогенных препаратов. К ним относятся моноклональные антитела к VEGF (бевацизумаб) и мультитаргетные ингибиторы тирозинкиназ (сунитиниб, сорафениб, пазопаниб, акситиниб и др.). Интересно, что основные эффекты интерферона также связаны с антиангиогенной активностью.

Подавление ангиогенеза с помощью ингибиторов тирозинкиназ позволило значительно улучшить результаты лечения. Эффективность таргетных препаратов в первой линии составила 26–48%, выживаемость без прогрессирования – около 14,5 месяца. Общая выживаемость превысила два года [2]. Тем не менее предикторы их рационального применения до сих пор не установлены.

В последнее время накоплены новые данные о механизмах противоопухолевого иммунитета. Перспективными представляются методики иммунотерапии, направленные на демаскировку опухолевых клеток для реализации противоопухолевого иммунитета. Наибольший интерес вызывает белок программируемой смерти PD-1 – член семейства рецепторов CD28, включающих также CTLА-4, ICOS и BTLA, экспрессируемые активированными В-, Т-лимфоцитами и миелоидными клетками [3].

PD-1 (CD279) является трансмембранным белком I типа, относится к суперсемейству иммуноглобулинов. К нему существуют два лиганда: PD-L1 и PD-L2 [4, 5].

Например, при нормальной беременности комплекс PD-1/PD-L1 формируется для защиты плода от иммунного воздействия. В случае опухолей лиганды PD-L1 экспрессируются на опухолевых клетках, а PD-1 – на Т-лимфоцитах.

Установлено, что сигналы, проводимые через комплекс PD-1/PD-L1, уменьшают пролиферацию CD8+ Т-клеток в лимфатических узлах. Помимо этого степень накопления антигенспецифических Т-клеток в лимфатических узлах контролируется за счет индукции в них апоптоза [6], подавления продукции ИЛ-2 и пролиферации Т-клеток. Сигнал от рецептора PD-1 ослабляет увеличение фосфорилирования, необходимого для активации факторов транскрипции ядерного фактора каппа B (nuclear factor kappa B, NF-kB) и АР-1, и продукции ИЛ-2. В целом как PD-1, так и комплекс PD-1/PD-L1 замедляют или блокируют иммунный ответ, в том числе противоопухолевый.

Высокие уровни экспрессии PD-L1 отмечались в 24–37% случаев светлоклеточного рака почки, что ассоциировалось с более агрессивным течением болезни и неблагоприятным прогнозом. В частности, гиперэкспрессия PD-L1 предопределяла более низкую выживаемость после нефрэктомии в сравнении с ее отсутствием. Пятилетняя выживаемость составила 42 против 83%, а десятилетняя – 37 против 77% [7].

Столь выраженная связь выживаемости с гиперэкспрессией PD-L1, ограждающей опухоль от иммунного ответа, определила новые цели лекарственного воздействия. Привлекательной была идея замещения PD-L1 за счет конкурентного связывания препарата с PD-1. Его ингибирование должно было способствовать реализации иммунного противоопухолевого эффекта. Появление новых препаратов и новых мишеней для них позволяет говорить о начале третьего этапа лекарственной терапии метастатического рака почки.

На основании накопленных данных было создано полностью гуманизированное моноклональное антитело – блокатор рецептора PD-1 ниволюмаб (nivolumab, BMS-936558) с высокой аффинностью к PD-1. Отсутствие существенной перекрестной реактивности с CD28, CTLА-4 или ICOS человека позволяло существенно активировать противоопухолевый ответ. Было показано, что применение анти-PD-1-антител в смешанной культуре модулирует иммунные реакции, в частности приводит к увеличению пролиферации Т-клеток, секреции ИЛ-2 и продукции ИФН-гамма.

Первые результаты клинического применения ниволюмаба оказались впечатляющими. По данным исследования первой фазы, у 34 ранее предлеченных больных метастатическим раком почки ниволюмаб при самостоятельном применении индуцировал объективный эффект у 29% и стабилизацию болезни на срок ≥ 24 недель у 27%. Частота побочных эффектов 3–4-й степени составила 12%, включая гипофосфатемию (6%), повышение аланинаминотрансферазы (3%) и кашель (3%) [8].

Поиску рационального варианта дозирования ниволюмаба при метастатическом раке почки было посвящено исследование CheckMate-010, в ходе которого изучали три режима введения ниволюмаба – в дозе 0,3, 2 и 10 мг/кг внутривенно каждые три недели. Больные имели неблагоприятный прогноз: из 168 включенных 70% ранее получили две линии лечения и более, в том числе ингибиторы тирозинкиназы (98%), ингибиторы mTOR (38%) и иммунотерапию (24%). 25% имели плохой прогноз по критериям MSKCC.

Не установлено достоверного влияния дозы на эффективность лечения. Частота эффекта составила 20, 22 и 20% соответственно, выживаемость без прогрессирования – 2,7, 4,0 и 4,2 месяца, разница была статистически недостоверна. Одногодичная выживаемость составила 63, 72 и 70% соответственно. Эффект сохранялся длительно, по предварительным данным свыше 16 месяцев. Были достигнуты очень высокие для данной категории больных значения медиан общей выживаемости: 18,2, 25,5 и 24,7 месяца соответственно в зависимости от режима дозирования.

Основными побочными эффектами ниволюмаба были слабость, сыпь, диарея, зуд. Выраженные побочные эффекты (3-й и 4-й степени) имели место у 15% больных. Из опасных осложнений следует отметить интерстициальную пневмонию, механизм возникновения которой до конца не изучен. Хотя у нескольких пациентов это осложнение было жизнеугрожающим, при своевременном назначении глюкокортикостероидов симптомы данного заболевания регрессируют.

Частота развития и выраженность побочных эффектов лечения не коррелировали с дозой препарата [9]. На основании предварительных данных рациональной представляется доза ниволюмаба 2 мг/кг внутривенно один раз в три недели.

К новому поколению препаратов иммунотерапии можно отнести и ипилимумаб, продемонстрировавший эффективность при меланоме. Ипилимумаб (BMS-734016, MDX010, MDX-CTLA4) – полностью человеческий моноклональный иммуноглобулин G1κ, специфически связывающийся с CTLA-4 (CD152), который экспрессируется рядом активированных Т-клеток. CTLA-4 – негативный регулятор Т-клеточной активации. Ипилимумаб связывается с CTLA-4 и препятствует его взаимодействию с лигандами на антигенсодержащих клетках. Предполагаемый механизм действия ипилимумаба – потенцирование Т-клеток и медиация противоопухолевого иммунного ответа.

Обнадеживающие результаты были получены в исследовании II фазы монотерапии ипилимумабом при метастатическом раке почки, в том числе у больных, имевших прогрессирование на фоне лечения ИЛ-2 [10]. Основные побочные эффекты были связаны с иммунозависимой токсичностью, обусловленной механизмом действия препарата. Выявлена связь между развитием осложнений и значительным улучшением общей выживаемости.

Обнадеживающие результаты ранних фаз инициировали более широкие исследования ниволюмаба как при самостоятельном применении, так и в комбинациях с антиангиогенными препаратами (бевацизумабом, сунитинибом, пазопанибом) и ипилимумабом.

В ходе исследования CheckMate-016 (фаза 1b) изучали безопасность и переносимость двух режимов дозирования ниволюмаба – 3 и 1 мг/кг в комбинации с ипилимумабом в дозе 1 и 3 мг/кг у больных метастатическим раком почки в различных линиях лечения (77% из них были ранее предлечены) [11]. После проведения четырех курсов индукции, при отсутствии прогрессирования, больные получали поддерживающую терапию ниволюмабом в дозе 3 мг/кг. Установлено, что более высокие дозы ипилимумаба ассоциированы с худшей переносимостью режима лечения. Судить об эффективности преждевременно, однако объективный эффект был достигнут у 43 и 48% больных, стабилизация болезни – у 24 и 35%; шестимесячная выживаемость без признаков прогрессирования – у 65 и 64% соответственно. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 9,1 и 9,5 месяца соответственно.

Кроме того, в настоящее время проводится рандомизированное исследование III фазы сравнительной эффективности ниволюмаба с ингибитором mTOR – эверолимусом у больных при прогрессировании на фоне антиангиогенной терапии.

Особый интерес представляет оценка предиктивной роли потенциального маркера эффективности PD-L1 [12]. Первые результаты исследований, включавших в основном больных меланомой, показали, что уровень экспрессии PD-L1 может служить предиктором ответа на ниволюмаб. Однако необходимы дальнейшие более широкие исследования в этой области.

Инициирован также ряд исследований I и II фазы других препаратов, влияющих на сигнальный путь PD-1/PD-L1 (AMP-224, CT-011, MPDL3280A, MK-3475).

Таким образом, демаскировка клеток при раке почки для реализации противоопухолевого иммунитета и восстановление механизма их программной гибели – новый и перспективный этап развития иммунотерапии. Это подтверждают предварительные результаты эффективности применения анти-PD-1-антител. Помимо самостоятельного применения при метастатическом раке почки более интересной представляется их комбинация с ингибиторами тирозинкиназ и mTOR. Возможно, наиболее перспективно применение анти-PD-1-антител в первой линии терапии.

Выявление факторов, влияющих на чувствительность опухоли к иммунному ответу, и создание на этой основе эффективных препаратов (ниволюмаба и ипилимумаба) позволят говорить о реализации специфической иммунотерапии при раке почки. Актуальной проблемой остается определение групп больных, имеющих максимальные шансы для реализации лечебного эффекта. Этому должна способствовать оценка предиктивной роли концентрации PD-L1 и, возможно, других маркеров.

Вероятно, демаскировка опухоли является универсальным механизмом реализации противоопухолевого иммунитета не только при раке почки. Более 30 исследований в настоящее время проводятся при меланоме, немелкоклеточном раке легкого, раке предстательной железы, колоректальном раке и др.