Ингибиторы интерлейкина 6 в терапии ревматоидного артрита

Характеристика исследований серии CREDO

Рис. 1. Первичные конечные точки эффективности – ответ по ACR 20 на 12-й неделе в серии исследований CREDO

Рис. 2. Динамика достижения ответа по ACR 20 в исследовании CREDO 3

Ревматоидный артрит (РА) представляет собой хроническое иммуновоспалительное заболевание, основным проявлением которого является деструктивный (эрозивный) артрит. Без активного лечения патология приводит к тяжелой инвалидизации и возможной преждевременной смерти вследствие осложнений или прогрессирующего развития коморбидных состояний.

Современные подходы к терапии РА связаны с представлением о ключевых сигнальных путях иммунной системы, активация которых приводит к хроническому воспалению в суставах и других органах. Системное воспаление при РА в значительной степени определяется гиперпродукцией провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин 6 (ИЛ-6) и фактор некроза опухоли α (ФНО-α), для которых характерна плейотропность (множественность точек приложения) воздействия на организм. Именно поэтому даже очень специфическое воздействие с помощью генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), представляющих собой моноклональные антитела, растворимые рецепторы или другие биомолекулы, на конкретные молекулы-мишени оказывается комплексным.

Интерлейкин 6 представляет собой плейотропный цитокин с широким спектром биологической активности в отношении иммунной регуляции, воспаления, кроветворения и онкогенеза [1, 2]. Данный цитокин был открыт в 1986 г. японскими исследователями [3]. К настоящему времени достигнут значительный прогресс в понимании системы рецепторов ИЛ-6, механизма передачи сигналов и его биологической активности.

Известно, что ИЛ-6 реализует свое действие через два компонента своего рецептора: лиганд-связывающую цепь массой 80 кДа и не связывающий лиганд гликопротеин 130 (gp130) [4], которые в ряде случаев функционально могут рассматриваться как единый рецептор (ИЛ-6Р). Это позволило создать семейство ингибиторов рецепторов ИЛ-6 (тоцилизу­маб, сарилумаб, левилимаб).

Стимуляция ИЛ-6Р индуцирует фосфорилирование тирозина и активацию JAK-STAT-сигнального пути, который димеризуется и перемещается в ядро, чтобы инициировать транскрипцию специфических генов [5].

Таким образом, ИЛ-6 при РА выступает как фрагмент сигнального пути «ИЛ-6 → ИЛ-6Р → JAK-STAT», принципиально отличающегося от другого активирующегося при РА сигнального пути «ФНО-α → NF-κB». В связи с этим блокада биологических эффектов ИЛ-6 путем связывания самого ИЛ-6 или ИЛ-6Р оказывается эффективной в тех случаях, когда не работают ингибиторы ФНО-α.

Интерлейкин 6 воздействует на иммунные клетки, такие как В- и Т-лимфоциты, на гепатоциты, крове­творные клетки, сосудистые эндотелиальные клетки и многие другие [6]. Он играет важную роль в осуществлении иммунных реакций, кроветворения и воспаления [7], регулирует такие процессы, как пролиферация, дифференцировка, выживаемость и апоптоз клеток. ИЛ-6 активирует высвобождение белков острой фазы воспаления в гепатоцитах, включая С-реактивный белок (СРБ) и сывороточный амилоид А [8].

При РА наблюдается гиперпродукция ИЛ-6 [9], при этом его сывороточные уровни коррелируют с комбинированными показателями активности болезни [10]. Повышение активности ИЛ-6 приводит к системным воспалительным реакциям, а также к активации остеокластов и развитию деструкции костной ткани [11].

В связи с комплексным влиянием на патогенез РА рассматриваемый цитокин представляет собой хорошую терапевтическую мишень.

Несмотря на то что группа ингибиторов биологических эффектов ИЛ-6, включающая как ингибиторы ИЛ-6, так и ингибиторы ИЛ-6Р, появилась в арсенале ревматологов значительно позже ингибиторов ФНО-α, в настоящее время она занимает значительное место в терапии РА и является активно развивающейся группой ГИБП [8].

Исторически первыми были внедрены ингибиторы ИЛ-6Р (тоцилизумаб, сарилумаб) [7, 8]. Именно на этих препаратах были изучены особенности действия ингибиторов ИЛ-6Р при РА, в частности отсутствие прямой зависимости от комбинации с метотрексатом (МТ) и возможность эффективного применения в монотерапии, что отражено в международных клинических рекомендациях [12].

Предпочтение использовать в качестве мишени рецепторы ИЛ-6Р, а не ИЛ-6 в определенной степени объясняется тем, что концентрации рецепторов имеют меньшую вариабельность, чем концентрации ИЛ-6, которые могут различаться в десятки раз у разных пациентов в зависимости от активности болезни, и это может упростить выбор доз и схемы лечения [13, 14]. Кроме того, сложная структура рецептора, включающая как сам ИЛ-6Р, так и gp130, которая формирует гексамерный комплекс, наличие растворимых и связанных с мембраной клеток рецепторов ассоциированы с разными вариантами передачи сигнала от ИЛ-6 – классический и транс-сигнальный пути, а также транс-презентация [2, 13, 15]. Гликопротеин 130 участвует в передаче сигнала не только от ИЛ-6, но и от других цитокинов, например ИЛ-27, участвующего в ряде противовоспалительных реакций [16]. Поэтому потенциально последствия блокады ИЛ-6Р могут быть менее предсказуемыми.

Использование в качестве молекулярной мишени ИЛ-6 потенциально может оказывать весьма специфичное и в то же время комплексное воздействие на связанный с ним сигнальный путь активации иммунной системы. Так, антагонисты ИЛ-6Р (тоцилизу­маб, сарилумаб) предотвращают связывание ИЛ-6 с рецептором, что приводит к блокаде как классического пути, так и транс-сигнального, но не транс-презентации. Антитело против ИЛ-6 олокизумаб, наоборот, связывается с сайтом IIIa ИЛ-6 и препятствует полноценному функционированию рецепторного комплекса, блокируя взаимодействие с gp130 [17].

Олокизумаб¹ (ОКЗ) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело к иммуноглобулину G4κ. Он имеет очень высокое сродство с ИЛ-6, которое обусловлено уровнем связи между двумя био­молекулами [18].

Присутствие ОКЗ индуцирует конформационные изменения ИЛ-6. Кристаллографический анализ выявил заметное различие в отношении естественной сборки комплекса «ИЛ-6Р – ИЛ-6 – gp130» под воздействием ОКЗ. В данном случае происходит изменение конформации молекулы, набор из нескольких аминокислот из GLU42-ASN47 оказывается организованным в небольшую спираль (спираль F). Эта небольшая спираль закупоривает карман, связывающий рецептор gp130, что обеспечивает высокую ингибирующую активность [19].

Теоретические выкладки, несомненно, требуют подтверждения на практике. Дискуссии о возможных различиях между ингибиторами ИЛ-6 и ИЛ-6Р активно ведутся в литературе [20].

До настоящего времени только один ингибитор ИЛ-6 (ОКЗ) зарегистрирован по показанию «ревматоидный артрит».

Сравнительные данные клинических исследований ОКЗ и тоцилизумаба при РА свидетельствуют об отсутствии различий в безопасности или эффективности между блокированием рецептора и лиганда [13].

Олокизумаб прошел достаточно длинный путь клинических исследований. Результаты исследования фазы I продемонстрировали хороший профиль безопасности в отсутствие серьезных нежелательных реакций у добровольцев [21]. Результаты исследований фазы II подтвердили профиль безопасности препарата у больных РА и эффективность в нескольких дозах [22, 23]. Это позволило выбрать оптимальную дозу олокизумаба для проведения исследований фазы III. Клинические исследования фазы III представляют серию испытаний CREDO (таблица) [24–26]. Всего в них приняли участие 2444 пациента с РА.

Все три исследования CREDO достигли своих первичных конечных точек – статистически значимого превосходства над плацебо по ACR 20, то есть 20%-ного улучшения по пяти ключевым критериям из семи. В исследовании с активным контролем (адалимумаб (АДА)) была продемонстрирована не меньшая эффективность ОКЗ (рис. 1).

В рандомизированном клиническом исследовании CREDO 1 оценивались эффективность и безопасность ОКЗ у пациентов с активным ревматоидным артритом, несмотря на лечение МТ [24]. В этом 24-недельном многоцентровом плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для подкожного введения ОКЗ в дозе 64 мг один раз каждые две недели (ОКЗ 2), или ОКЗ в дозе 64 мг один раз каждые четыре недели (ОКЗ 4), или плацебо в дополнение к МТ. Первичной конечной точкой эффективности была доля достигших ответа по ACR 20 на 12-й неделе. Вторичные конечные точки эффективности включали процент достигших активности заболевания по DAS 28 – СРБ менее 3,2 балла (низкая активность), улучшение физических способностей по сравнению с исходным уровнем к 12-й неделе, измеренное с помощью HAQ-DI, ответ по ACR 50 и процент достигших активности заболевания по CDAI 2,8 балла и менее (ремиссия) на 24-й неделе. Безопасность и иммуногенность оценивали на протяжении всего периода исследования.

Всего было рандомизировано 428 пациентов. Критерии включения больных в исследования – наличие шести и более припухших и болезненных суставов, а также уровень СРБ ≥ 6 мг/л. Ответ на терапию по ACR 20 был более частым при введении ОКЗ каждые две и четыре недели, чем при применении плацебо, – 63,6 и 70,4 против 25,9% (p < 0,0001 для обоих сравнений). Вторичная конечная точка – низкая активность заболевания по DAS 28 – СРБ менее 3,2 балла на 12-й неделе была отмечена у 33,6 и 38,7% получавших ОКЗ каждые две и четыре недели соответственно, что достоверно выше, чем в группе плацебо – 3,5% (р < 0,0001 в обоих случаях). Частота развития серьезных нежелательных реакций была выше в группах ОКЗ по сравнению с группой плацебо – 5,6, 5,6 и 2,8% соответственно. Ни у одного больного не вырабатывались нейтрализующие антилекарственные антитела.

CREDO 2 – крупное рандомизированное клиническое исследование, в котором приняли участие 1648 больных РА, недостаточно ответивших на МТ, из медицинских центров в США, странах Европейского союза, Латинской Америки, Великобритании и России [25]. Длительность исследования составила 24 недели. Его особенностью было наличие группы активного сравнения, получавшей АДА. Рандомизация проведена на группу ОКЗ 2, группу ОКЗ 4, группу АДА в дозе 40 мг каждые две недели и группу плацебо. В результате ответа по ACR 20 достигли 70,3, 71,4, 66,9 и 44,4% пациентов соответственно (p < 0,001 по сравнению с плацебо). Частота развития серьезных нежелательных реакций в группах ОКЗ, АДА и плацебо была сопоставимой – 4,8, 4,2, 5,6 и 4,9% соответственно.

В двойное слепое рандомизированное клиническое исследование CREDO 3 были включены пациенты с РА, имевшие опыт применения ингибиторов ФНО-α и недостаточно ответившие на них – сохранялась умеренная или высокая активность заболевания [26]. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:2:1 для получения подкожных инъекций ОКЗ в дозе 64 мг каждые две недели, ОКЗ в дозе 64 мг каждые четыре недели или плацебо плюс МТ. На 16-й неделе пациенты группы плацебо были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения любой из схем ОКЗ. После 24-й недели больные могли продолжить участие в открытом исследовании продленной фазы или войти в группу наблюдения безопасности терапии еще на 20 недель.

Всего были рандомизированы 368 пациентов, из которых 320 (87%) завершили 24-недельный период лечения.

Обе схемы терапии ОКЗ статистически значимо были лучше, чем плацебо, в достижении первичной конечной точки – ответа по ACR 20 к 12-й неделе. После перевода с плацебо на ОКЗ наблюдалась быстрая положительная динамика. Больные достигали таких же результатов, что и получавшие ОКЗ с начала исследования (рис. 2).

Общая частота нежелательных явлений, возникших на фоне лечения (TEAE), в группах ОКЗ 2 и 4 и группе плацебо составила 65,5, 65,0 и 50,7% соответственно. Последующая рандомизация пациентов группы плацебо в группу ОКЗ на 16-й неделе существенно не изменила частоту возникновения TEAE – 64,3% в любой группе ОКЗ каждые две недели и 59,7% в любой группе ОКЗ каждые четыре недели. Большинство TEAE во всех группах были легкой или средней степени тяжести.

Частота возникновения серьезных нежелательных явлений во время лечения составила 12 (7,0%) у получавших ОКЗ каждые две недели, 6 (3,2%) у получавших ОКЗ каждые четыре недели. Частота серьезных инфекций составила 1,1% в группе ОКЗ 4, 1,2% в группе ОКЗ 2. Серьезных оппортунистических инфекций, включая активный туберкулез, серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, перфораций желудочно-кишечного тракта или летальных исходов не зарегистрировано.

В других исследованиях ОКЗ были получены аналогичные результаты, хотя могли использоваться разные дозы препарата.

В рандомизированном клиническом исследовании фазы IIb, проведенном M.C. Genovese и соавт. [22], у больных РА с неудачей лечения ингибиторами ФНО-α сравнивали несколько режимов дозирования ОКЗ, плацебо и внутривенное введение тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг. В результате у 221 рандомизированного пациента лечение ОКЗ привело к значительно большему снижению активности заболевания по DAS 28 – СРБ на 12-й неделе по сравнению с исходным уровнем и по сравнению с плацебо (p < 0,001). Эффективность ОКЗ в разных дозах не отличалась от эффективности тоцилизумаба по множеству конечных точек. Большинство нежелательных явлений были легкими или умеренными и сопоставимыми между группами.

Применение ОКЗ было изучено T. Takeuchi и соавт. у большой группы азиатских пациентов с РА [23]. В исследование также включали больных, недостаточно ответивших или плохо переносивших ингибиторы ФНО-α. Участники исследования получали ОКЗ в разных дозах или плацебо в дополнение к ранее назначенному МТ. Всего было рандомизировано 119 человек. У получавших разные дозы ОКЗ к 12-й неделе наблюдалось значительно большее снижение активности процесса по DAS 28 – СРБ по сравнению с группой плацебо – на 2,18–2,68 и 0,64 балла соответственно (p < 0,001). Серьезные нежелательные реакции в группах ОКЗ наблюдались реже, чем в группе плацебо, – 3,1–3,8 против 6,9%.

Таким образом, в серии рандомизированных клинических исследований фаз II и III ОКЗ продемонстрировал достаточно высокую эффективность у больных РА, не ответивших на терапию МТ и ингибиторами ФНО-α. Было также показано, что ОКЗ не уступает по эффективности таким ГИБП, как адалимумаб и тоцилизумаб. Безопасность терапии ОКЗ находится на достаточно высоком уровне.

В целом ингибирование ИЛ-6 представляет весьма перспективное направление фармакотерапии РА и ряда других заболеваний, поэтому сейчас разрабатываются все новые препараты этой группы, такие как силтуксимаб, разрешенный к применению при болезни Кастлемана [27], сирукумаб, однако этому препарату отказано в регистрации в США при псориатическом артрите из-за проблем с безопасностью [28], клазакизумаб [29], HZ-0408b [14]. Это свидетельствует о том, что ингибиторы ИЛ-6 являются одной из наиболее активно развивающихся групп иммуносупрессивных препаратов [30, 31].

Олокизумаб, первый ингибитор непосредственно ИЛ-6, вошел в клиническую практику лечения РА и занимает все большее место в арсенале ревматологов.