Приблизительно каждый четвертый инсульт является повторным событием [1]. За последние годы в Российской Федерации достигнуты серьезные успехи в снижении смертности от инсульта, следовательно, увеличилось количество выживших больных, нуждающихся во вторичной профилактике сосудистых событий. Под вторичной профилактикой понимают профилактику повторного инсульта, если у пациента уже был инсульт (ишемический или геморрагический), или профилактику первого инсульта после транзиторной ишемической атаки (ТИА).
У пациентов, выживших после ТИА или инсульта, риск возникновения ишемического инсульта после перенесенной ТИА в 12 раз выше по сравнению с пациентами того же пола и возраста без ТИА [1]. При этом риск ишемического инсульта выше в течение первых нескольких недель и месяцев: более 20% инсультов после ТИА происходят в течение первого месяца, а почти половина – в течение первого года [1]. Вероятность развития инсульта выше и при повторных ТИА [1]. У перенесших инсульт значительно (в 9 раз!) увеличивается риск развития повторного инсульта по сравнению с показателями в общей популяции лиц того же возраста и пола [2]. Кроме того, у пациентов, перенесших инсульт, в два-три раза выше риск инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и внезапной смерти [3]. В этой связи такие пациенты нуждаются в профилактике как церебральных, так и кардиальных осложнений.
Одним из предикторов как первого, так и повторного инсульта является фибрилляция предсердий [1, 4]. В целом кардиогенная эмболия сосудов головного мозга ответственна приблизительно за 20% ишемических инсультов [4, 5]. Примерно в половине случаев в анамнезе имеется неклапанная фибрилляция предсердий, в четверти случаев – поражение клапанов сердца и почти в трети случаев – пристеночный тромб в левом желудочке [5]. Среди всех пациентов с фибрилляцией предсердий относительный риск инсульта наибольший (в 2,5 раза) у пациентов с инсультом или ТИА в анамнезе [2].
В настоящее время ни у кого не вызывает сомнений тот факт, что пациенты с ишемическим инсультом или ТИА и любой формой фибрилляции предсердий нуждаются в антикоагулянтной терапии [1, 4]. В 2007 г. был проведен и опубликован специальный метаанализ 29 исследований с участием 28 044 пациентов, посвященный эффективности антагонистов витамина К и антитромбоцитарных препаратов (преимущественно ацетилсалициловой кислоты) в сравнении с плацебо в первичной и вторичной профилактике инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий (табл. 1) [6]. Риск повторного инсульта на фоне применения антагонистов витамина К был значительно ниже такового при использовании как плацебо, так и ацетилсалициловой кислоты – на 8,4 и 7,0% соответственно. Следует подчеркнуть, что эффективность антикоагулянтной терапии значительно выше при вторичной профилактике по сравнению с первичной. В этой связи всем пациентам, перенесшим ишемический инсульт или ТИА, имеющим любую форму фибрилляции предсердий, рекомендуется антикоагулянтная терапия с использованием антагониста витамина К (целевое международное нормализованное отношение (МНО) 2,5, диапазон 2,0–3,0) [1].
Варфарин при подборе оптимальной дозы эффективен в профилактике инсульта при фибрилляции предсердий: по данным метаанализа клинических исследований, риск инсульта снижается на 64% [6]. Однако антагонисты витамина К, такие как варфарин, имеют значительные ограничения по применению. Прежде всего узкий терапевтический диапазон, в пределах которого обеспечивается достаточная защита от инсульта при низком риске геморрагических осложнений [7]. Для контроля антикоагулянтной активности антагонистов витамина К используют МНО. Однако на практике достижение и поддержание МНО в целевом диапазоне часто вызывает затруднения, так как антагонисты витамина К характеризуются медленным развитием и окончанием действия и подвержены многочисленным взаимодействиям с пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (существует около 200 (!) препаратов, которые увеличивают или уменьшают активность варфарина) [8]. Неудивительно, что в связи с данными ограничениями, согласно специально проведенным анализам, до 50% пациентов, которые могут и должны получать лечение, не принимают антикоагулянты [9].
Вышесказанное обусловило поиск других вариантов лечения, соответствующих варфарину по эффективности, но вызывающих меньшие затруднения в клинической практике. В настоящее время в России доступны три новых пероральных антикоагулянта (дабигатран, ривароксабан и апиксабан), которые имеют отличные от варфарина механизмы действия и свойства [10]. Они не требуют регулярного мониторинга коагуляции, слабее взаимодействуют с пищей и другими лекарствами. Все они по меньшей мере не уступали варфарину в профилактике инсульта и системной эмболии (первичная конечная точка в сравнительных исследованиях) [10–13]. Лечение всеми новыми антикоагулянтами сопровождалось выраженным снижением частоты внутричерепного кровоизлияния по сравнению с варфарином [10–13].
Основные данные в пользу применения дабигатрана получены в исследовании RE-LY [11]. В рандомизированном двойном слепом исследовании ARISTOTLE с участием 18 201 пациента с фибрилляцией предсердий были сопоставлены апиксабан и варфарин [12]. В рандомизированном двойном слепом исследовании ROCKET AF (14 269 пациентов с фибрилляцией предсердий) сравнивались ривароксабан и варфарин [13]. В данное исследование включались больные, перенесшие инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения или системную эмболию и имевшие по крайней мере два из таких факторов риска, как сердечная недостаточность, возраст старше 75 лет, артериальная гипертензия и сахарный диабет. Пациенты получали ривароксабан в дозе 20 мг один раз в день (15 мг/сут при клиренсе креатинина 30–49 мл/мин) или варфарин (целевое МНО 2–3). Основной целью данного исследования было установить не меньшую эффективность ривароксабана по сравнению с варфарином, что и было сделано (частота инсульта и системной эмболии – 1,7 против 2,2% в год, р < 0,001). В группе ривароксабана достигнуто статистически значимое снижение относительного риска внутричерепных (на 33%) и смертельных (на 50%) кровотечений [13].
Во всех этих ключевых исследованиях оценивалась эффективность и безопасность трех новых пероральных антикоагулянтов как в первичной, так и во вторичной профилактике инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий. При всей схожести включенного в исследования контингента больных есть ряд важных отличий, имеющих значение для клинической практики. В частности, в исследовании по ривароксабану приняли участие более коморбидные больные с сочетанной кардиальной патологией (сердечной недостаточностью, артериальной гипертонией) и в два-три раза больше больных сахарным диабетом (табл. 2) [11–13], что в максимальной степени отражает характеристики пациентов в условиях реальной клинической практики в России. В контексте обсуждаемой в статье профилактики повторного инсульта особый интерес представляет исследование ROCKET AF, в которое было включено самое большое количество пациентов, перенесших инсульт или ТИА (табл. 3) [11–13].
В новые европейские рекомендации (2016) впервые введено положение о том, что у пациентов с фибрилляцией предсердий и инсультом/ТИА в анамнезе с целью вторичной профилактики инсульта предпочтительно применять новые пероральные антикоагулянты, нежели антагонисты витамина К или ацетилсалициловую кислоту (класс рекомендаций I, уровень доказательств В). Кроме того, после перенесенных ТИА или инсульта комбинированная терапия пероральными антикоагулянтами и антитромбоцитарными препаратами не рекомендуется (класс рекомендаций III, уровень доказательств В) [4].
Заслуживают внимания данные специального субанализа исследования ROCKET AF, в котором изучалась эффективность и безопасность ривароксабана в сравнении с варфарином среди пациентов, перенесших и не перенесших инсульт или ТИА [14]. Среди пациентов, включенных в исследование ROCKET AF, 7468 (52%) перенесли инсульт (n = 4 907, 65%) или ТИА (n = 2561, 34%). Пациенты, перенесшие инсульт или ТИА, имели в среднем 4 балла по шкале оценки риска инсульта при фибрилляции предсердий CHADS2, пациенты без инсульта и ТИА – 3 балла. Результаты субанализа свидетельствуют о том, что у больных, перенесших инсульт или ТИА, отмечается достоверно более высокая частота основных событий (инсульт, системная эмболия), чем у больных, которые до включения в исследование не имели в анамнезе инсульт или ТИА (рис. 1–3). Ривароксабан продемонстрировал сходную эффективность у больных, перенесших ишемический инсульт или ТИА, у больных без цереброваскулярного заболевания в анамнезе и во всей популяции пациентов, включенных в исследование ROCKET AF (см. рис. 2 и 3). У больных, перенесших ишемический инсульт или ТИА, применение ривароксабана не уступало по эффективности использованию варфарина, при этом отмечалась тенденция к более высокой эффективности ривароксабана. Частота летальных исходов – смерти от сосудистого и несосудистого заболевания у больных, перенесших ишемический инсульт или ТИА, имела тенденцию к снижению при использовании ривароксабана в сравнении с варфарином, что отмечалось и у больных без цереброваскулярного заболевания в анамнезе, и во всей популяции пациентов, включенных в исследование ROCKET AF (см. рис. 2 и 3). Частота смертельных кровотечений, а также внутричерепных кровотечений была меньше у больных, перенесших инсульт или ТИА, при использовании ривароксабана в сравнении с варфарином, что отмечалось и у больных без цереброваскулярного заболевания в анамнезе, и во всей популяции пациентов, включенных в исследование ROCKET AF (рис. 4) [14]. Результаты субанализа исследования ROCKET AF доказывают, что у больных, перенесших инсульт или ТИА, использование ривароксабана не уступает по эффективности и безопасности варфарину, что позволяет рекомендовать ривароксабан к широкому использованию для профилактики повторного инсульта. Кроме того, хотелось бы обратить особое внимание на то, что частота инфаркта миокарда у больных, перенесших ишемический инсульт или ТИА, в исследовании ROCKET AF не отличалась при использовании ривароксабана и варфарина [14]. Как уже было сказано, у пациентов, перенесших инсульт, в два-три раза выше риск инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и внезапной кардиальной смерти [3]. Кроме того, по данным ряда метаанализов, ривароксабан показал самое высокое снижение риска инфаркта миокарда и/или острого коронарного синдрома по сравнению с другими пероральными антикоагулянтами [15–17]. В крупном метаанализе, включившем 28 рандомизированных клинических исследований ривароксабана, апиксабана, дабигатрана и ксиломегатрана, только ривароксабан продемонстрировал статистически значимое снижение риска инфаркта миокарда и острого коронарного синдрома на 22% (отношение рисков 0,78, 95%-ный доверительный интервал 0,69–0,89, р < 0,001) [15].
C. Coleman и соавт. в 2017 г. представили данные исследования REAFFIRM. Они выполнили ретроспективный анализ базы данных US Truven MarketScan в период с января 2012 по июнь 2015 г. с целью сравнения эффективности и безопасности ривароксабана, апиксабана и дабигатрана с варфарином во вторичной профилактике инсульта или системных эмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий в реальной клинической практике [18]. Первичной конечной точкой исследования была суммарная частота ишемического инсульта и внутричерепного кровотечения. Терапия ривароксабаном значительно снижала частоту комбинированной конечной точки (ишемический инсульт и внутричерепное кровотечение), статистически значимо (p = 0,001) уменьшала риск повторного ишемического инсульта (на 55% (!)) и не повышала риск внутричерепного кровотечения по сравнению с варфарином (рис. 5). Частота больших кровотечений была сопоставимой при применении ривароксабана и варфарина. На фоне приема апиксабана и дабигатрана частота комбинированной конечной точки, повторного ишемического инсульта и внутричерепного кровотечения была сопоставима с варфарином. Частота больших кровотечений также была сопоставимой при лечении апиксабаном или дабигатраном в сравнении с терапией варфарином [18]. Выбор конечной комбинированной точки исследования (ишемический инсульт и внутричерепное кровотечение) отражает два наиболее сложных жизнеугрожающих состояния у этой категории пациентов. Принимая решение о назначении антикоагулянтной терапии, врач всегда взвешивает риски возникновения и инсульта, и кровотечения у каждого конкретного пациента. Однако не стоит забывать о том, что цель лечения – именно предупреждение кардиоэмболического осложнения, а риски кровотечений необходимо оценивать с позиции их возможной коррекции или устранения.
Значительное преимущество ривароксабана – прием препарата один раз в день, два других новых пероральных антикоагулянта имеют режим дозирования два раза в день (утро, вечер). Для всех пациентов (с перенесенными инсультом или ТИА в анамнезе или без таковых) важен однократный прием препарата, поскольку это повышает приверженность пациентов лечению. Почти у половины (46%) пациентов, перенесших инсульт, имеются когнитивные нарушения, в том числе нарушения памяти, что увеличивает вероятность ситуаций, когда пациенты забывают принять препарат. Приверженность лечению у пациентов с инсультом в анамнезе снижается и за счет постинсультной депрессии, которая выявляется примерно у каждого третьего (35%) [19, 20].
Преимущество ривароксабана в плане приверженности пациентов лечению убедительно продемонстрировано в проспективном исследовании повседневной клинической практики XANTUS [21]. XANTUS стало первым международным проспективным исследованием применения препарата ривароксабан (Ксарелто®) у широкой популяции пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и различным риском тромбоэмболических осложнений (CHADS2 от 0 до 6). В рамках исследования оценивались безопасность и эффективность Ксарелто®, применяющегося в повседневной клинической практике для профилактики инсульта. Были включены 6 784 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий из 311 центров Европы (в том числе России), Канады и Израиля. Решение о назначении препарата и подборе дозы принималось лечащим врачом. За пациентами наблюдали в течение одного года или до 30 дней после преждевременного прекращения лечения. Исследование XANTUS подтвердило высокие показатели постоянства терапии и удовлетворенности лечением ривароксабаном. 80% пациентов продолжали принимать препарат Ксарелто® в течение года, и более 75% пациентов были удовлетворены/очень удовлетворены лечением.
Выбор дозы ривароксабана 20 мг один раз в день был определен в соответствии с результатами исследований фазы II для программы лечения тромбоза глубоких вен. Исследования подбора доз EINSTEIN DVT [22] и ODIXa DVT [23] продемонстрировали, что эффективность ривароксабана не возрастала с ростом суточной дозы (20, 40, 60 мг в ODIXa DVT, 20, 30, 40 мг в EINSTEIN DVT), а число массивных кровотечений было одинаковым независимо от суточной дозы и сравнимо с таковым при использовании стандартной терапии. По результатам исследования в качестве суточной дозы (как наименьшей из исследованных эффективных доз) была выбрана доза 20 мг. Клинико-фармакологические исследования фазы I–II также показали, что ривароксабан ингибирует синтез тромбина (и таким образом предупреждает активацию свертывания крови) до 24 часов после приема [24]. Все эти данные обусловили выбор режима приема – таблетка один раз в день.
Хорошие результаты субанализа исследования ROCKET AF по эффективности и безопасности ривароксабана в сравнении с варфарином среди пациентов, перенесших инсульт или ТИА, послужили отправной точкой для исследования NAVIGATE ESUS, которое проводится в настоящее время. Цель исследования – сравнить эффективность и безопасность 15 мг ривароксабана и 100 мг ацетилсалициловой кислоты [25]. Это первое специально спланированное многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование фазы III по применению нового перорального антикоагулянта (ривароксабана) для профилактики повторного инсульта и системных эмболий у пациентов с недавно перенесенным инсультом неизвестного происхождения. Планируемое количество пациентов в исследовании – 7000, время, прошедшее от момента развития инсульта, – более семи дней. Результаты ожидаются после 2018 г.
Когда начинать или возобновлять антикоагулянтную терапию у пациентов с фибрилляцией предсердий после перенесенного инсульта или ТИА? Согласно новым европейским рекомендациям (2016) определяющим фактором является тяжесть текущего инсульта: чем больше инсульт, тем выше риск геморрагических осложнений в случае раннего назначения антикоагулянтов. Поэтому эксперты рекомендуют начинать принимать антикоагулянты в период с первых (при ТИА) по 12-е сутки в зависимости от размера инсульта. У пациентов с «большими» инсультами (> 8 баллов по Шкале оценки тяжести инсульта (National Institutes of Health Stroke Scale Scale – NIHSS)) перед началом антикоагулянтной терапии следует проводить повторное томографическое исследование для исключения геморрагической трансформации (рис. 6) [4].
Не менее важный вопрос – срок начала антикоагулянтной терапии после внутричерепного кровоизлияния. В ряде ситуаций антикоагулянты могут быть назначены через четыре – восемь недель после внутричерепного кровоизлияния (особенно если его причина была устранена или сопутствующие факторы риска кровотечений, например неконтролируемая артериальная гипертония, были скорректированы) [4]. Антикоагулянтная терапия в этой ситуации снижает риск повторных ишемических инсультов и смертность. Решение о возобновлении терапии антикоагулянтами должно приниматься коллегиально кардиологом, неврологом и нейрохирургом. В новых европейских рекомендациях представлен подробный алгоритм назначения антикоагулянтов после внутричерепного кровоизлияния, основанный на мнении экспертов и данных ретроспективных исследований (рис. 7) [4].
В целом ривароксабан имеет самую масштабную программу уже завершившихся клинических исследований, в том числе с участием пациентов с фибрилляцией предсердий при плановой кардиоверсии, острым коронарным синдромом, неклапанной фибрилляцией предсердий после плановой установки стента и др. Следовательно, в настоящее время ривароксабан – наиболее изученный новый пероральный антикоагулянт. Необходимо отметить, что во всех исследованиях ривароксабана была достигнута первичная цель. Кроме того, проводится еще целый ряд исследований по применению ривароксабана в ортопедии/травматологии, у тяжелых лежачих терапевтических пациентов, у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного генеза, в педиатрической практике, у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Все эти данные позволяют говорить о том, что ривароксабан является препаратом первого выбора для профилактики тромбоэмболических осложнений в клинической практике.