В конце ХХ – первом десятилетии XXI в. достигнуты значительные успехи в терапии ревматоидного артрита (РА). Тем не менее это тяжелое воспалительное ревматическое заболевание остается одной из важнейших проблем научной и практической ревматологии. Распространенность РА достигает 0,5–2% от общей численности населения. Это аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, появляющееся в первую очередь хроническим эрозивным артритом (синовитом), для которого характерно прогрессирующее течение с полиартикулярным поражением и вовлечением внутренних органов.
У больных РА наблюдаются ранняя инвалидизация и уменьшение продолжительности жизни по сравнению с общей популяцией на 3–7 лет [1–3]. Распространенность и тяжесть этой патологии, сложность патогенетических механизмов, гетерогенность клинических форм и течения заболевания делают его терапию серьезной задачей [4]. Кроме того, длительные когортные исследования и клинические наблюдения, анализ многолетней динамики активности и прогрессирования болезни, оценка исходов РА приводят к следующим основным выводам в отношении возможностей контроля над болезнью [4–12]:
- РА – гетерогенное заболевание по клинико-иммунологическим характеристикам, воспалительной активности и скорости прогрессирования деструктивных изменений;
- основными факторами, определяющими исходы РА, являются выраженность и персистенция воспалительной активности;
- существует ранняя стадия болезни, когда лечение максимально эффективно;
- рано назначенная патогенетическая терапия позволяет в той или иной степени контролировать активность РА, включая возможность развития стойко низкой активности болезни и клинической ремиссии;
- различные методы патогенетической терапии могут обладать неодинаковым потенциалом в отношении торможения структурных нарушений.
Важнейшим компонентом прогресса в лечении РА стало внедрение терапии генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП). Если в конце ХХ в. целями лечения считались контроль над симптоматикой, снижение активности болезни, возможно – торможение прогрессирования деструкции суставов, то терапия ГИБП заставила их пересмотреть, поставив новую задачу достижения клинической ремиссии у большинства пациентов [13, 14]. Основными принципами успешного лечения РА на основании данных крупного метаанализа [15] признаются:
- немедленное начало активной терапии после установления диагноза;
- активное ведение больного, тщательный контроль его состояния;
- подбор терапии при недостаточной эффективности.
Эти принципы основаны на достаточно большой доказательной базе. В то же время авторы метаанализа заключают, что наилучшая конкретная стратегическая схема лечения (последовательность назначения препаратов) не разработана. В развернутом виде основные современные правила ведения пациентов с РА были представлены в 2010 г. в совместной международной программе Европейской антиревматической лиги (European League Against Rheumatism – EULAR) и Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatologists – ACR) Treat to target (T2T) – «Лечение до достижения цели» [16, 17].
В программе Т2Т не указываются конкретные методы лечения, но обозначены общие принципы и рекомендации по оптимальному ведению больных. Достигнутый консенсус основывается на данных, полученных при системном анализе литературы, описывающей стратегические терапевтические подходы, обеспечивающие наилучшие результаты. Последние положения были приняты в марте 2009 г., в их разработке участвовали 60 экспертов из 25 стран Европы, Северной и Латинской Америки, Японии и Австралии, а также представители пациентов. В рекомендациях не упоминается никаких конкретных препаратов либо классов препаратов; первостепенное значение здесь придается терапевтическим стратегиям, нацеленным на улучшение помощи пациентам с РА.
Общие принципы Т2Т сформулированы следующим образом.
А. Лечение ревматоидного артрита следует проводить на основании совместного решения пациента и врача-ревматолога.
B. Основная цель при лечении больного ревматоидным артритом – обеспечить максимально продолжительное сохранение высокого качества жизни, связанного с состоянием здоровья, путем контроля над симптоматикой, предотвращения структурного поражения суставов, нормализации функции и социальных возможностей пациента.
C. Подавление воспаления – важнейший способ достижения этой цели.
D. Лечение до достижения цели с помощью оценки активности заболевания и соответствующего подбора терапии способствует оптимизации исходов при РА.
На основании общих принципов международным комитетом разработаны 10 рекомендаций Т2Т по лечению ревматоидного артрита до достижения цели, базирующихся на научных доказательствах и мнении экспертов.
- Первичная цель лечения ревматоидного артрита – достижение состояния клинической ремиссии.
- Клиническая ремиссия определяется как отсутствие признаков значимой воспалительной активности.
- Хотя основной целью остается достижение ремиссии, на основании имеющихся научных данных допустимо считать приемлемой альтернативной целью лечения достижение низкой активности заболевания, особенно при стабильном состоянии и длительно протекающем заболевании.
- До тех пор, пока не будет достигнута цель лечения, пересмотр лекарственной терапии необходимо осуществлять не реже 1 раза в 3 месяца.
- Необходимо регулярно оценивать и документировать данные об активности заболевания: стоянии ремиссии – реже (1 раз в 3–6 месяцев).
- В каждодневной клинической практике для принятия решений о лечении необходимо использовать валидированные комплексные показатели активности заболевания, включающие оценку состояния суставов.
- Помимо использования комплексных показателей активности заболевания, при принятии клинических решений необходимо учитывать структурные изменения и нарушения функции.
- Желаемая цель лечения должна поддерживаться в течение всего течения заболевания.
- На выбор (комплексного) показателя активности заболевания и целевых параметров могут повлиять сопутствующие заболевания, индивидуальные особенности пациента и риски, связанные с приемом лекарственных препаратов.
- Пациент должен быть в достаточной степени информирован о цели лечения и запланированной стратегии для достижения этой цели под наблюдением ревматолога.
Для российской ревматологической практики особенно важны следующие принципы инициативы Т2Т [17]:
- нацеленность на сохранение качества жизни и социальной активности (в противовес зачастую имеющей место практике быстрого определения инвалидности);
- необходимость тщательногоконтроля над процессом лечения с использованием современных интегральных показателей активности болезни и, соответственно, повышение роли специалиста-ревматолога в системе оказания медицинской помощи;
- подтверждена необходимость как можно более активного подавления воспалительного процесса с целью достижения ремиссии, что стало возможным с внедрением генно-инженерных биологических препаратов;
- поддержание достигнутого улучшения при помощи целенаправленной терапии на протяжении всего заболевания (фактически – всей жизни больного), что диктует необходимость улучшения медикаментозного снабжения.
В отношении конкретных препаратов и схем лечения рекомендации основываются на данных крупных метаанализов. Касательно традиционных (синтетических) базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), таких как метотрексат, лефлуномид и др., которые до сих пор являются основой патогенетической терапии РА, обоснованы следующие выводы [18]:
- метотрексат среди всех синтетических БПВП наиболее эффективен в отношении активности РА и структурных повреждений;
- лефлуномид близок к метотрексату по эффективности;
- сульфасалазин и соли золота (инъекционные) эффективны в отношении симптоматики и структурных повреждений;
- циклоспорин, гидроксихлорохин, миноциклин, такролимус ставного синдрома;
- ауранофин и Д-пеницилламин не имеют строго доказанного превосходства над плацебо;
- циклофосфамид и азатиоприн повышают риск опухолей и инфекций.
Таким образом, систематический анализ подтвердил, что метотрексат заслуженно занимает позицию «золотого стандарта» патогенетической терапии РА и должен назначаться (при отсутствии противопоказаний) в качестве препарата первой линии БПВП. Важным компонентом лечения РА остаются глюкокортикоиды. Известны следующие основные факты, касающиеся применения глюкокортикоидов при РА [19]:
- глюкокортикоиды эффективны в качестве бридж-терапии (то есть при относительно кратковременном назначении в низких и средних дозах на период до наступления терапевтического эффекта от действия БПВП либо при смене базисных препаратов);
- при раннем РА низкие дозы глюкокортикоидов (? 7,5 мг/сут в пересчете на преднизолон) могут уменьшать рентгенологическое прогрессирование;
- при развернутом и позднем РА дозы глюкокортикоидов ? 15 мг/сут способствуют снижению активности болезни;
- доза глюкокортикоидов может медленно снижаться по достижении успеха.
В настоящее время наиболее динамично развивающаяся группа антиревматических средств – ГИБП – представлена в России семью препаратами, имеющими различные механизмы действия и направленными против различных молекул-мишеней (табл. 1). Наиболее длительно и широко применяющимися в ревматологии препаратами среди ГИБП являются ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа), к которым относятся моноклональные антитела инфликсимаб и адалимумаб, а также гибридная белковая молекула, содержащая растворимый рецептор ФНО-альфа – этанерцепт, и препарат, содержащий ПЭГилированный Fab-фрагмент антитела к ФНО-альфа цертолизумаба пэгол. Ингибиторы ФНО-альфа традиционно считаются препаратами первого ряда биологической терапии, поскольку именно они (точнее, этанерцепт и инфликсимаб) были первыми в мире представителями ГИБП, и на сегодняшний день в отношении них имеется наибольшая доказательная база при РА. Согласно данным одного из последних систематизированных анализов [20], наиболее доказательными являются следующие данные по применению ГИБП при РА:
- эффективны при первичном назначении у больных, не получавших ранее метотрексат: инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт, абатацепт;
- эффективны у больных с недостаточной эффективностью метотрексата: инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт, ритуксимаб, тоцилизумаб, абатацепт;
- при недостаточном ответе на ингибиторы ФНО эффективен переход на ритуксимаб, тоцилизумаб, абатацепт;
- переключение на другой антиФНО при недостаточном эффекте первого препарата из этой группы возможно, но менее подтверждено фактами;
- ингибиторы ФНО повышают вероятность инфекций.
Под эгидой Европейской Антиревматической Лиги (European League Against Rheumatism – EULAR) в 2010 г. созданы новые клинические рекомендации по лечению РА [21]. Они так же, как программа Т2Т, содержат основные принципы и собственно рекомендации. Основные принципы сформулированы следующим образом:
- ревматологи – специалисты, которые первично занимаются больными РА;
- лечение больных РА должно быть направлено на наилучшие результаты и базироваться на совместном решении врача и пациента;
- РА – дорогое заболевание в отношении медицинских расходов и затрат, связанных со снижением производительности, оба обстоятельства должны рассматриваться лечащим ревматологом.
Рекомендации EULAR по лечению РА в краткой форме представлены ниже.
- Как только больному устанавливается диагноз РА, ему сразу должно быть назначено лечение синтетическим БПВП.
- Цель лечения – как можно более быстрое достижение ремиссии или низкой активности болезни у каждого пациента, если эта цель не достигается, необходим подбор терапии путем частого и непосредственного мониторинга (каждые 1–3 мес.).
- Метотрексат должен быть частью первой стратегической схемы лечения у больных активным РА.
- В случае противопоказаний к назначению метотрексата (или его непереносимости), следующие БПВП должны обсуждаться в качестве (первой) стратегии лечения: сульфасалазин, лефлуномид и соли золота (инъекции).
- Для больных, ранее не получавших БПВП, рекомендуется монотерапия, а не комбинированная терапия синтетическими БПВП.
- Глюкокортикоиды могут быть полезны в качестве первоначального метода терапии (кратковременного) в комбинации с синтетическим БПВП.
- Если после первоначального назначения БПВП цель терапии не достигнута, при наличии факторов неблагоприятного прогноза (положительные тесты на ревматоидный фактор и антицитруллиновые антитела, раннее появление эрозий, быстрое прогрессирование, высокая активность болезни), должно быть обсуждено добавление ГИБП. При отсутствии факторов неблагоприятного прогноза должно быть обсуждено переключение на другой синтетический БПВП.
- Больным, недостаточно отвечающим на метотрексат и/или другие синтетические БПВП, должны быть назначены ГИБП. Текущая практика состоит в назначении ингибитора ФНО-альфа, который должен комбинироваться с метотрексатом.
- При неудаче (неэффективности или непереносимости) тера-пии первым ингибитором ФНО пациенту должен быть назначен либо второй ингибитор ФНО, либо препараты других классов – абатацепт, ритуксимаб или тоцилизумаб.
- При рефрактерном тяжелом РА либо при наличии противопоказаний к ГИБП или указанным ранее синтетическим БПВП может обсуждаться назначение следующих препаратов в монотерапии или комбинации с вышеуказанными средствами: азатиоприн, циклоспорин А, циклофосфамид.
- Стратегии интенсивного лечения должны применяться у каждого пациента, в первую очередь у больных с неблагоприятными прогностическими факторами.
- Если больной находится в стойкой ремиссии, доза ГК должна быть снижена, возможно обсуждение снижения дозы ГИБП, особенно если эта терапия комбинируется с синтетическим БПВП.
- В случае длительной устойчивой ремиссии может быть обсуждено осторожное титрование дозы БПВП, как общее решение врача и пациента.
- У пациентов, имеющих факторы неблагоприятного прогноза и ранее не получавших БПВП, может быть обсуждено назначение метотрексата в комбинации с ГИБП (в качестве первой схемы лечения).
- При подборе терапии, кроме активности болезни, должны учитываться такие факторы, как прогрессирование рентгенологических изменений, сопутствующие заболевания и соображения безопасности лечения. Таким образом, можно видеть, что в клинических рекомендациях по лечению РА делается акцент на максимально раннее начало терапии сильнодействующими медикаментозными средствами, такими как метотрексат и ГИБП. При этом для пациентов, имеющих серьезный прогноз, признается возможным использование комбинации метотрексата и ГИБП в качестве первой схемы патогенетической терапии.
Сейчас особое внимание уделяется возможности достижения клинической ремиссии при РА как основной цели терапии, по крайней мере, при раннем РА [13, 16]. Возможности, открывающиеся в этом плане при раннем назначении комбинации метотрексата и ГИБП, могут быть ярко продемонстрированы на примере препарата этанерцепт (ЭТН). ЭТН – один из наиболее распространенных ГИБП в мире [22]. Согласно Европейскому консенсусу по биологическим препаратам [23], ЭТН может применяться в качестве биологического препарата первого ряда, в том числе при раннем РА. В отношении ЭТН проведены большие международные клинические исследования [24], включавшие сотни больных, в которых специально изучалось развитие клинической ремиссии на фоне биологической терапии РА.
Возможность индукции клинической ремиссии изучалась в многоцентровом международном исследовании COMET (COmbination of Methotrexate and ETanercept) [25, 26], которое было проведено на большой группе больных ранним РА. В это рандомизированное исследование было включено 542 больных ранним (до 2 лет) активным РА, ранее не получавших метотрексат. Исследование проводилось в 2 этапа. На первом этапе пациенты были рандомизированы на 2 группы: 1-я группа – 274 больных получали комбинацию метотрексат (в дозе до 20 мг/нед) и ЭТН 50 мг/нед; 2-я группа – 268 больных получали метотрексат (до 20 мг/нед) и плацебо. Продолжительность первого этапа лечения составила 52 недели. Основной конечной точкой исследования было достижение клинической ремиссии по критериям EULAR (то есть индекс активности DAS28 ? 2,6 балла). До начала исследования 21% больных получали БПВП (но не метотрексат и не ГИБП), 49% – глюкокортикоиды и 74% – нестероидные противовоспалительные препараты.
К 52-й неделе лечения стойко низкая активность РА была достигнута у 41% больных на метотрексате и у 64% – на комбинации ЭТН и метотрексата, клиническая ремиссия (DAS28 ? 2,6 балла) развилась у 28 и 50% пациентов соответственно. Нормализация функционального состояния (значение функционального индекса HAQ < 0,5 балла – так называемая функциональная ремиссия) наблюдалась у 39% больных на метотрексате и у 55% – на комбинированной терапии. Отсутствие рентгенологического прогрессирования (так называемая рентгенологическая ремиссия) в течение 52 недель наблюдения было отмечено у 80% пациентов, получавших ЭТН и метотрексат, и только у 59% больных, получавших метотрексат и плацебо. Все различия были статистически достоверны. У значительной группы больных ранним РА оказалось возможным достижение «полной ремиссии» (сочетание клинической ремиссии, нормализации функции и отсутствия прогрессирования). Полная ремиссия наблюдалась к концу 1-го года исследования у 35% больных на комбинированной терапии ЭТН и метотрексатом (против 20% на плацебо и метотрексате).
Частота серьезных нежелательных явлений (НЯ), частота отмен препаратов из-за НЯ и неэффективности, а также общая частота отмен препаратов были выше у пациентов, получавших метотрексат и плацебо, чем у больных, получавших активную терапию ЭТН. Не наблюдалось ни одного случая туберкулеза. Это подчеркивает ранее продемонстрированную во многих исследованиях высокую безопасность и хорошую переносимость ЭТН. Таким образом, при назначении ранней агрессивной терапии комбинацией ЭТН и метотрексата (МТ) клиническая ремиссия была достигнута у 50% больных, функциональная ремиссия у 55% и рентгенологическая ремиссия у 80% больных, включая состояние полной ремиссии у 35% пациентов. Дополнительно проведенный анализ данных исследования COMET показал, что лечение комбинацией ЭТН + МТ достоверно уменьшало нетрудоспособность у работающих больных РА. Даже при пессимистической оценке больные, получающие ЭТН, теряют на 22 рабочих дня в год меньше, чем больные, получающие только МТ [26].
На втором этапе исследования COMET (второй год от начала терапии) пациенты были разбиты на 4 подгруппы (рис. 1): 1-я подгруппа – продолжившие терапию комбинацией ЭТН и метотрексата; 2-я подгруппа – перешедшие на монотерапию ЭТН; 3-я подгруппа – получавшие ранее метотрексат и плацебо и перешедшие на комбинацию ЭТН и метотрексата; 4-я подгруппа – продолжившие монотерапию метотрексатом. В 1-й подгруппе (продолживших лечение комбинацией ЭТН и метотрексата) к концу двухлетнего наблюдения частота клинической ремиссии составила 57%, среди продолживших лечение монотерапией метотрексатом (4-я подгруппа) – 35%. Среди больных, отменивших метотрексат и перешедших на монотерапию ЭТН (2-я подгруппа), частота клинической ремиссии осталась прежней (как на 1-м году лечения) – 50%.
У больных 3-й подгруппы, перешедших с монотерапии метотрексатом на комбинацию метотрексата и ЭТН, наблюдался значительный рост доли пациентов, достигших клинической ремиссии – с 28% на 1-м году до 58% на 2-м году лечения. Таким образом, исследование COMET чрезвычайно важно тем, что оно демонстрирует большие возможности терапии ГИБП (в частности, ЭТН) на ранней стадии болезни и превосходство комбинированной схемы лечения ЭТН и метотрексатом над монотерапией метотрексатом как на 1-м, так и на 2-м году наблюдения. Исследование COMET поддерживает концепцию ранней агрессивной терапии как важнейшего метода достижения клинической ремиссии у больных РА. Необходимы большие регистровые и регулярные фармакоэкономические исследования для обоснования введения этой концепции в широкую клиническую практику.