Регорафениб в третьей линии терапии метастатического колоректального рака: дневник пожилого пациента

Дневник пациента: первый курс терапии регорафенибом

Введение

Колоректальный рак (КРР) занимает третье место в структуре заболеваемости (11,4%) и второе – в структуре смертности (13,5%) от злокачественных новообразований в России. КРР диагностируется на IV стадии более чем в 25% случаев. Из числа радикально прооперированных больных еще у 40–60% впоследствии наблюдается диссеминация процесса. Таким образом, около 50% пациентов с КРР имеют отдаленные метастазы [1, 2].

Благодаря внедрению мультидисциплинарных подходов, интенсификации режимов химиотерапии и совершенствованию хирургической техники метастатический КРР (мКРР) выбыл из перечня неизлечимых заболеваний. У ряда больных с изолированным поражением печени и/или легких появилась надежда на выздоровление: по данным контролируемых и наблюдательных исследований, пятилетняя выживаемость после R0-резекции метастазов в печени наблюдается в 20–45% случаев [3]. Между тем подавляющее большинство больных мКРР имеют нерезектабельные метастазы, которые никогда не станут резектабельными. Цель лечения таких пациентов – максимальное продление жизни при сохранении ее качества.

Основой химиотерапии мКРР остаются фторпиримидины, оксалиплатин и иринотекан. Доказано, что использование всех трех эффективных цитостатиков у одного пациента в течение «истории его лечения» (последовательно или в виде комбинаций) достоверно увеличивает продолжительность жизни [4].

Начало XXI в. ознаменовалось бурным прогрессом в лечении мКРР: в клиническую практику были внедрены моноклональные антитела, блокирующие ангиогенез (бевацизумаб, афлиберцепт, рамуцирумаб) или рецептор EGFR (цетуксимаб, панитумумаб). Расширилось понимание роли мутации генов семейства RAS как фактора, предсказывающего эффективность анти-EGFR-антител, мутации гена BRAF – как негативного прогностического фактора, требующего назначения в первой линии максимально агрессивных режимов. Появление новых препаратов позволило дифференцированно подойти к выбору терапии первой линии как наиболее важного этапа лечения мКРР. Как следствие – значительное увеличение продолжительности жизни больных – с 20,6 месяца при использовании режимов FOLFOX/FOLFIRI [1] до 29,8 месяца при применении комбинации FOLFOXIRI и бевацизумаба или до 33,1 месяца на фоне комбинации FOLFIRI и цетуксимаба в отсутствие мутаций в генах RAS [5, 6].

Несмотря на успехи первой и второй линий терапии, у большинства больных мКРР рано или поздно заболевание прогрессирует, что требует назначения третьей и последующих линий терапии. Альтернативной опцией для пациентов с рефрактерным мКРР стал новый препарат регорафениб – пероральный мультикиназный ингибитор, блокирующий различные пути внутриклеточной передачи сигнала и препятствующий прогрессированию опухоли как непосредственно через механизм онкогенеза (блокируя тирозинкиназы KIT, PDGFR, RET), так и опосредованно через микроокружение опухоли (PDGFR-b, FGFR) и неоангиогенез (VEGFR1–3, TIE-2).

Согласно рекомендациям RUSSCO, ESMO и ASCO по лечению мКРР, регорафениб назначают в третьей-четвертой линии, когда все возможности терапии исчерпаны [7]. Регорафениб – единственный на сегодняшний день препарат, который в двух рандомизированных исследованиях III фазы (CORRECT и CONCUR) достоверно увеличивал продолжительность жизни больных рефрактерным мКРР [8, 9].

Эффективность и переносимость регорафениба в большой популяции больных подтверждены в пострегистрационных исследованиях CONSIGN и REBECCA [10, 11]. По данным исследования REBECCA, у пациентов с мКРР и прогрессированием после стандартной терапии медиана общей выживаемости составила 5,6 месяца, медиана выживаемости без прогрессирования – 2,7 месяца [11].

Регорафениб рекомендован в суточной дозе 160 мг в течение трех недель с последующим недельным перерывом (цикл 28 дней). Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется. В целом регорафениб характеризуется предсказуемым и благоприятным профилем безопасности. Частота прекращения лечения из-за нежелательных явлений, связанных с приемом препарата, достаточно низкая (8,2% по сравнению с 1,2% на фоне плацебо). Это свидетельствует о том, что побочными эффектами в ходе терапии можно управлять. Обратите внимание: большинство нежелательных явлений развивается на ранних этапах лечения, преимущественно в первые два месяца, их частота снижается при продолжении терапии [8].

Клинический случай

Мужчина, 75 лет. В 2012 г. получил комплексное лечение по поводу рака восходящей ободочной кишки Т3N2M0, III стадия.

7 февраля 2012 г. выполнена правосторонняя гемиколэктомия. Гистологически – низкодифференцированная аденокарцинома восходящей ободочной кишки, рТ3N2G3, метастазы в 11 из 20 исследованных лимфоузлов, опухолевые эмболы в лимфатических сосудах, в краях резекции роста опухоли нет.

Пациент получил восемь курсов адъювантной химиотерапии капецитабином. Курсы завершились 6 августа 2012 г. 

В марте 2013 г. в ходе контрольного обследования выявлена опухоль в сигмовидной кишке.

2 апреля 2013 г. выполнена сигмоидэктомия. Гистологически – высокодифференцированная аденкарцинома с инвазией в подслизистый слой, рТ1N0G1. Находился под динамическим наблюдением.

В октябре 2016 г. в отсутствие жалоб проведено контрольное обследование. Компьютерная томография (КТ) головного мозга, грудной клетки, брюшной полости и малого таза: объемные образования плевры справа, мягких тканей грудной клетки в области хрящевых отрезков 6-го ребра, объемное образование поддиафрагмального, подпеченочного пространства справа, мелкие образования париетальной брюшины.

Колоноскопия: состояние после правосторонней гемиколэктомии, сигмоидэктомии, признаков рецидива не выявлено.

Остеосцинтиграфия: очаговых изменений в костях скелета не обнаружено.

29 июня 2016 г. выполнена чрескожная биопсия мягких тканей под контролем ультразвукового исследования. Гистологически – рост слизеобразующей аденокарциномы. При исследовании ДНК, выделенной из образца опухолевой ткани толстой кишки, активирующие мутации во 2–4-м экзонах гена KRAS и 2-м, 3-м экзонах гена NRAS не выявлены, мутации в гене BRAF отсутствуют.

26 октября 2016 г. выполнена установка порта в яремную вену справа. Диагноз: первично-множественный рак ободочной кишки, метахронный вариант, рак восходящего отдела ободочной кишки рT3N2M0G3, III стадия, рак сигмовидной кишки T1N0M0G1, I стадия, канцероматоз брюшины, метастазы в мягких тканях грудной клетки справа, плевре справа.

27 октября 2016 г. начата химиотерапия первой линии по схеме «FOLFOX6(m) + цетуксимаб».

В ходе контрольного обследования после 4-го и 8-го курсов мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) показала стабилизацию процесса, снижение в динамике карциноэмбрионального антигена с 66 до 54 пг/мл. Проведено 15 курсов полихимиотерапии первой линии. Курсы завершились 5 июля 2017 г. Контрольное обследование от 6 июля 2016 г.: по данным МСКТ органов грудной клетки и брюшной полости – признаки канцероматоза брюшины, сальника, увеличение количества образований в динамике. Асцит. Метастазы в печени. Метастазы в мягких тканях правой половины грудной клетки, увеличение в динамике. При оценке опухоли по критериям RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) констатировано прогрессирование заболевания.

12 июля 2017 г. начата химиотерапия второй линии по схеме «FOLFIRI + афлиберцепт».

МСКТ после 4-го курса второй линии показала стабилизацию процесса, снижение карциноэмбрионального антигена с 96 до 35 пг/мл. Проведено девять курсов второй линии химиотерапии. Курсы завершены 14 ноября 2017 г. 

В конце ноября 2017 г. состояние ухудшилось: выраженная общая слабость, отсутствие аппетита, снижение веса на 9 кг за две недели, запор.

Контрольное обследование: по данным МСКТ, прогрессирование заболевания – рост метастазов со стенозом желудочно-кишечного тракта, рост онкомаркера (CEA 129 пг/мл). Состояние по шкале ECOG – 2.

Сопутствующая патология на момент начала третьей линии терапии: хронический вторичный (ассоциированный с паранео­пластическим процессом) гломерулонефрит, нефротический вариант, умеренной степени активности. Хроническая болезнь почек С2А3. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы 2-й степени. Хроническая задержка мочеиспускания. Вторичная хроническая инфекция нижних мочевыводящих путей, ассоциированная с Klebsiella oxytoca, непрерывно рецидивирующее течение, неполная ремиссия. Состояние после троакарной эпицистостомии от 28 марта 2017 г. Артериальная гипертензия 2-й степени, риск 4. Хроническая сердечная недостаточность 2а. 2-й функциональный класс. Сахарный диабет 2-го типа, индивидуальный целевой уровень менее 7,5. Социально пациент активен, продолжает работать, возглавляет несколько научных проектов.

4 декабря 2017 г. начато лечение препаратом регорафениб (Стиварга) 160 мг (четыре таблетки по 40 мг) внутрь (проглатывать целиком, запивая водой) один раз в сутки в течение трех недель. На четвертой неделе от начала лечения был предусмотрен перерыв в приеме препарата. Период продолжительностью четыре недели от начала приема препарата являлся одним курсом лечения. Пациент принимал таблетки каждый день (один раз в сутки) в одно и то же время после приема пищи с низким (< 30%) содержанием жиров. Для контроля над токсичностью препарата пациент самостоятельно вел дневник, в котором описывал изменения, связанные с применением регорафениба.

Ежемесячное контрольное обследование (перед началом каждого курса) предусматривало контроль карциноэмбрионального антигена, один раз в два месяца выполнялась КТ грудной клетки, брюшной полости и малого таза. После первого курса терапии регорафенибом состояние улучшилось – купированы боли в животе, появился аппетит, стабилизировался вес, увеличилась толерантность к физической нагрузке.

При контрольных обследованиях после двух и четырех месяцев терапии КТ показала стабилизацию процесса. Карциноэмбриональный антиген сохранялся на одном уровне – от 125 до 135 пг/мл. Спектр нежелательных явлений ограничивался периодической диареей, повышением артериального давления и ладонно-подошвенным синдромом, который незначительно усиливался после каждого курса лечения.

В июне 2018 г. после шести месяцев таргетной терапии регорафенибом рентгенологически подтверждена стабилизация, масса тела пациента стабильна. Состояние по шкале ECOG – 1. Пациент вел активный образ жизни, продолжал работать. За шесть месяцев терапии регорафенибом гематологической токсичности не зафиксировано, с негематологическими нежелательными явлениями удалось быстро справиться.

КТ после семи месяцев терапии: прогрессирование заболевания. Регорафениб отменен.

С июля 2018 г. схема лечения изменена, начата четвертая линия терапии – цетуксимаб в монорежиме еженедельно. Планируется продолжить терапию до прогрессирования заболевания с оценкой результата каждые два месяца.

Обсуждение

Рассмотренный клинический случай иллюстрирует возможность получения пожилыми больными с мКРР регорафениба в третьей линии терапии. Пациент получал регорафениб в течение семи месяцев без коррекции дозы. Отмечалась стабилизация заболевания. Данное лечение позволяет не только увеличить медиану общей выживаемости, но также значительно продлить время до прогрессирования, сохранить качество жизни и социальный статус.

На основании множества проведенных разноплановых клинических исследований была разработана стройная концепция терапии больных мКРР с нерезектабельными метастазами. В большинстве случаев в первой линии назначается один из химиотерапевтических дуплетов + моноклональное антитело, значительно реже используется триплет FOLFOXIRI + бевацизумаб (эта схема имеет преимущества у больных с мутацией BRAF). Основным принципом терапии второй линии является замена цитостатика (оксалиплатина на иринотекан и наоборот) ± таргетные препараты. К сожалению, даже при использовании современных режимов химио- и таргетной терапии рано или поздно заболевание начинает прогрессировать, а реальные лекарственные возможности оказываются практически исчерпанными после первых двух линий. При этом значительная часть пациентов, отмечая удовлетворительное и даже хорошее общее состояние, готова продолжать лечение [3].

Регорафениб является ингибитором многочисленных протеинкиназ, в том числе киназ, участвующих в ангиогенезе опухоли (VEGFR1–3, TIE2), онкогенезе (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFF600E), а также входящих в состав микроокружения опухоли (PDGFR, FGFR). Регорафениб блокирует пролиферацию опухолевых клеток, оказывает выраженное противоопухолевое действие. Эффект препарата связан с его антиангиогенным и антипролиферативным воздействием [12]. Обнадеживающие результаты предклинических и клинических исследований I и II фаз по оценке эффективности регорафениба у пациентов с рефрактерным мКРР послужили основанием для проведения большого рандомизированного исследования III фазы CORRECT. На фоне применения регорафениба достоверно увеличилась общая выживаемость – с 5,0 до 6,4 месяца (относительный риск (ОР) 0,77; р = 0,0052). Улучшились и показатели выживаемости без прогрессирования (медианы 1,9 и 1,7 месяца; ОР 0,49; р < 0,00001). При использовании нового препарата частота объективного ответа не увеличилась, но контроль заболевания возрос – с 15 до 41% больных [8].

Для подтверждения эффективности и переносимости регорафениба в азиатской популяции больных КРР было инициировано исследование III фазы CONCUR. Как и в исследовании CORRECT, регорафениб способствовал достоверному увеличению показателей медианы общей выживаемости – с 6,3 до 8,8 месяца (ОР 0,55; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,40–0,77; р = 0,0002) и медианы выживаемости без прогрессирования – с 1,7 до 3,2 месяца (ОР 0,31; 95% ДИ 0,22–0,44; р < 0,0001). Анализ показал схожий выигрыш в разных подгруппах больных независимо от мутаций KRAS и BRAF. Наиболее частыми осложнениями терапии были ладонно-подошвенный синдром – 16%, артериальная гипертензия – 11%, гипербилирубинемия – 12%. Профиль токсичности не отличался от такового в неазиатской популяции больных, участвовавших в других исследованиях [9].

Для подтверждения эффективности и переносимости нового препарата проводятся пострегистрационные исследования с участием большой группы пациентов в отсутствие группы сравнения. В случае с регорафенибом таким исследованием стало исследование IIIb фазы CONCIGN. В нем приняли участие 872 пациента из 25 стран мира. Основной задачей исследования была оценка переносимости препарата. Регорафениб назначали в суточной дозе 160 мг на протяжении трех недель с последующим недельным перерывом [10]. Аналогичная программа расширенного доступа была реализована и во Франции (исследование REBECCA с участием 500 пациентов) [11]. Профиль токсичности регорафениба существенно не отличался от такового во всех исследованиях. Токсичность 3–4-й степени отмечалась у половины больных. Чаще регистрировались астения (10–18%), ладонно-подошвенный синдром (12–17%), диарея (5–7%), артериальная гипертензия (6–11%). Показатели выживаемости без прогрессирования в обоих пострегистрационных исследованиях оказались идентичны (2,7 месяца) и не отличались от аналогичных показателей, полученных в предшествующих исследованиях CORRECT и CONCUR [7].

Вопрос о применении регорафениба у пациентов со статусом ECOG – 2 остается открытым. С одной стороны, на сегодняшний день нет данных, свидетельствующих об эффективности препарата в указанной прогностически неблагоприятной группе больных, с другой – не исключена худшая переносимость лечения. С учетом того что основная токсичность наблюдается при проведении первого курса, терапию пациентов с ECOG – 2 целесообразно начинать с редуцированной дозы (120 или 80 мг) с еженедельной эскалацией при хорошей переносимости. Подтверждение тому – результаты исследований CORRELATE и ReDOS.

Пациентов, начинавших третий цикл лечения препаратом регорафениб, в группе возрастающей дозы насчитывалось почти в два раза больше (43 против 24% соответственно). Медиана общей выживаемости была достоверно выше в группе возрастающей дозы препарата регорафениб (9,0 против 5,9 месяца соответственно). Режим дозирования регорафениба в исследовании ReDOS был включен в клинические рекомендации NCCN-2018 [13].

Рассмотренный клинический случай демонстрирует, что переносимость регорафениба, равно как и эффективность, индивидуальна. Уже опубликован клинический случай с выраженным длительным ответом на терапию регорафенибом пациента с метастатическим раком прямой кишки. Секвенирование ДНК опухоли, а затем и самого пациента выявило наследственную мутацию PDGFR-b, которая служит одной из мишеней регорафениба [14].

Следует отметить, что терапия регорафенибом удовлетворительно переносится и приводит к значительному увеличению выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости по сравнению с другими методами терапии третьей линии. Спектр нежелательных явлений в рассмотренном клиническом случае позволил пациенту сохранить качество жизни и социальный статус на протяжении всего периода лечения [15].

Заключение

На современном этапе регорафениб признан препаратом выбора предлеченных больных мКРР, включая пожилых пациентов. Пероральный прием и активность, не зависящая от клинических и молекулярных особенностей опухоли, делают его крайне востребованным. Важно, что с регорафенибом связана еще одна дополнительная линия терапии мКРР, достоверно увеличивающая продолжительность жизни пациентов. Лечение предполагает применение препарата в дозе 160 мг/сут с непрерывным контролем возможных нежелательных побочных эффектов, регулярную оценку объективного ответа опухоли по критериям RECIST и уровня специфических опухолевых маркеров в сыворотке крови (раковый эмбриональный антиген) [7].