Ревматологические маски постковидного синдрома

Спустя почти два года от начала пандемии COVID-19 стало очевидным, что тяжесть заболевания не ограничивается проявлениями острой фазы инфицирования SARS-CoV-2. Так называемый постковидный синдром (ПКС) может возникать даже у пациентов, перенесших COVID-19 в легкой или среднетяжелой форме [1, 2]. Он включает в себя длительно сохраняющиеся симптомы, которые могут быть связаны с остаточным воспалением, повреждением органов, неспецифическими последствиями госпитализации или длительной вентиляции легких (синдром последствий интенсивной терапии, или ПИТ-синдром), социальной изоляцией или коморбидными заболеваниями.

В октябре 2021 г. эксперты Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) определили ПКС как состояние, которое возникает у лиц с анамнезом вероятной или подтвержденной инфекции, вызванной SARS-CoV-2, как правило, в течение трех месяцев от дебюта COVID-19 и характеризуется наличием симптомов не менее двух месяцев, а также невозможностью их объяснения альтернативным диагнозом [3]. Согласно определению ВОЗ, симптомы могут отмечаться как вслед за периодом выздоровления после острой инфекции, так и персистировать от момента первоначально перенесенной болезни. Кроме того, может иметь место периодическое возникновение или рецидивирование симптомов с течением времени.

Некоторые исследователи сообщили о том, что встречаемость ПКС достигает почти 30% [4]. Наиболее частыми симптомами являются одышка, кашель, утомляемость, артралгия, нарушение сна и миалгия. Аналогичные клинические проявления могут возникать при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях (ИВРЗ), в том числе при ревматоидном артрите, системных заболеваниях соединительной ткани, идиопатическом воспалительном миозите, фибромиалгии, а также при синдроме хронической усталости.

Пациенты с ревматическими заболеваниями в анамнезе и перенесшие COVID-19, после которого развились стойкие суставные или мышечные симптомы, представляют серьезную диагностическую задачу для клиницистов, поскольку указанные проявления требуют дифференциации от обострения ИВРЗ и ПКС.

Так, в исследовании M. Petersen и соавт. (2021 г.) установлено, что наиболее распространенным проявлением ПКС является артралгия [5]. Эти выводы были подтверждены результатами других обзорных исследований, показавших, что боль в суставах отмечает почти каждый пятый пациент с ПКС [6].

Было также обнаружено, что SARS-CoV-2 может провоцировать развитие реактивного артрита или другой воспалительной артропатии, обычно в течение месяца после постановки диагноза COVID-19 [7–10].

Голландские ученые сообщили о пяти пациентах с неуточненным артритом, возникшим через 6,6 недели после заражения COVID-19, у двух из них выявлены высокоположительные титры антител к циклическому цитруллинированному пептиду, у одного – слабоположительные [11]. Исходный серологический статус был недоступен, однако исходя из клинических проявлений и характеристик аутоантител был сделан вывод о том, что причинно-следственная связь между дебютом ревматоидного артрита и перенесенным COVID-19 недостаточно достоверна.

В другом сообщении о развитии активного серопозитивного ревматоидного артрита у женщины среднего возраста через две недели с момента выписки из больницы после COVID-19 результат на наличие ревматоидного фактора и антител к циклическому цитруллинированному пептиду ранее был отрицательный [12]. Высказано предположение, что в данном случае COVID-19 послужил триггером для активации аутоиммунных механизмов и сероконверсии с дебютом ревматоидного артрита.

Для подтверждения или опровержения связи инфекции, вызванной SARS-CoV-2, с началом ревматоидного артрита необходимы дальнейшие исследования. Однако, если у пациента развиваются клинические признаки воспалительного артрита после COVID-19, диагностическое обследование должно быть таким же, как для ранее не инфицированного больного с впервые выявленным ревматоидным артритом.

Другим частым симптомом ПКС является миалгия. В отличие от миалгии, отмечаемой при ИВРЗ, при ПКС боль в мышцах может ассоциироваться с умеренным повышением креатинфосфокиназы, однако она не сопровождается другими проявлениями, такими как синдром Рейно, сыпь, поражение слизистых оболочек. Кроме того, специфичные аутоантитела (анти-RNP, анти-Ro-SS/A, анти-Sm и др.) отсутствуют или обнаруживаются в меньших титрах, чем при ИВРЗ [13].

Одышка – один из частых респираторных симптомов ПКС. Этот симптом встречается у 37% больных, перенесших COVID-19, и так же часто у пациентов с ИВРЗ [14]. X. Wu и соавт. (2021 г.) установили, что стойкие функциональные и рент­генологические отклонения со стороны дыхательных путей сохранялись у 88 и 24% пациентов соответственно через 12 месяцев после госпитализации по поводу COVID-19 [15]. Некоторые исследователи связывают одышку у пациентов с ПКС с иммуноопосредованным нарушением в работе вегетативной нервной системы, что приводит к ортостатической интолерантности без какой-либо структурной аномалии легких, или рассматривают ее как результат легочного фиброза [16].

Таким образом, появление или ухудшение одышки у пациентов с интерстициальным заболеванием легких, перенесших COVID-19 в рамках ИВРЗ, может вызывать диагностические трудности в клинической практике. Эксперты Британского торакального общества рекомендуют проводить повторную рентгенографию через 12 недель для оценки интерстициального заболевания легких у пациентов с пневмонией, ассоциированной с COVID-19 [17]. Разрешение легочной патологии может указывать на то, что первоначальные изменения в легких с наибольшей вероятностью связаны с COVID-19.

Широко известны различные дерматологические проявления ПКС. Согласно данным Международного дерматологического регистра, кожные проявления ПКС могут длиться до 150 дней [18]. Наибольшая их продолжительность отмечалась при перниозе и ретикулярном ливедо. При ПКС также встречались кореподобная, макулярная эритема, крапивница, везикулярная, папуло-сквамозная и ретиформная пурпура.

Аналогичные кожные проявления нередки при ИВРЗ. Так, перниоз отмечается при системных заболеваниях соединительной ткани, например системной красной волчанке.

В рамках ПКС могут возникать такие же поражения кожи, как и при системных заболеваниях соединительной ткани, в результате патологии микроциркуляторного русла в дистальных отделах конечностей. Поэтому капилляроскопия ногтевого ложа потенциально применима для дифференциальной диагностики указанных состояний [19].

Еще один из наиболее частых симптомов ПКС, также характерных для ИВРЗ, – усталость/повышенная утомляемость. Синдром хронической усталости, фибромиалгия и ИВРЗ нередко сопровождаются утомляемостью и диффузными болевыми ощущениями. Фибромиалгия и синдром хронической усталости имеют общий патофизиологический процесс (центральная сенсибилизация) и способны вызваться стрессорными агентами (физическими, умственными, эмоциональными), воздействующими на пациентов из группы риска [20]. Установлено, что утомляемость при ПКС может иметь аналогичный патогенез [21]. Согласно результатам одного из обзорных исследований, в котором сравнивались клинические симптомы ПКС и миалгического энцефаломиелита/синдрома хронической усталости [22], из 29 перечисленных симптомов 25 отмечались при ПКС по крайней мере в одном из 21 исследований, включенных в обзор. Три основных диагностических критерия миалгического энцефаломиелита/синдрома хронической усталости, а именно утомляемость, постнагрузочное недомогание и снижение ежедневной активности, были отмечены у пациентов с ПКС многими исследователями.

E. Graham и соавт. (2021 г.) установили, что мозговой туман являлся одним из наиболее распространенных неврологических симптомов ПКС [23]. Так, среди 100 пациентов он был зафиксирован у 81% через 4,7 месяца после перенесенного COVID-19.

Согласно результатам исследования, проведенного F. Ursini и соавт. (2021 г.), 30,7% (189 из 616) пациентов соответствовали классификационным критериям фибромиалгии, предложенным Американской коллегией ревматологов, через 6 ± 3 месяца после развития острого COVID-19 [24]. Предикторами фибромиалгии были мужской пол и ожирение.

Таким образом, усталость у пациентов с ПКС может быть проявлением фибромиалгии, что требует соответствующей настороженности.

Известно, что у пациентов с COVID-19 в острой фазе нередко вырабатываются аутоантитела, которые в дальнейшем могут обнаруживаться у реконвалесцентов [10, 25].

Так, P. Vlachoyiannopoulos и соавт. в 2020 г. сообщили о наличии у лиц с тяжелым течением COVID-19 аутоантител, ассоциированных с ИВРЗ [26]. Из 29 обследованных пациентов у 69% выявлен один из следующих видов аутоантител: антинуклеарные антитела, антинейтрофильные цитоплазматические антитела, антикардиолипиновые антитела, антитела против β-2-гликопротеина 1 и антитела к циклическому цитруллинированному пептиду. Обращает на себя внимание тот факт, что титр выявленных аутоантител обычно низкий.

В исследовании L.A. Lerma и соавт. (2020 г.) были получены аналогичные результаты у 25% пациентов, которые были положительными по антинуклеарным антителам [13]. При этом среди экстрагируемых ядерных антигенов наиболее часто выявлялся рибонуклеопротеин. Однако титр антител был низким и не считался клинически значимым.

По мнению C.M. Litwin и соавт., низкий титр антинуклеарных антител или других аутоантител может быть результатом преходящей реактивации В-клеток и плазматических клеток [27].

Паттерн аутоантител, обнаруживаемый после инфекции, по-видимому, обусловлен реактивностью иммунной системы. Если экстраполировать данные исследований в отношении других вирусных заболеваний, можно предположить, что аутоантитела после перенесенного COVID-19 недолговечны и со временем исчезают [28]. Следовательно, наличие высокого титра аутоантител у таких пациентов будет свидетельствовать в пользу ИВРЗ.

Некоторые исследователи сообщали об ассоциации определенных проявлений ПКС и маркеров системного воспаления. Так, к настоящему моменту времени известно, что повышенный уровень интерлейкина 6 при COVID-19 связан с поражением легких [29]. У пациентов с признаками легочного фиброза после выздоровления от COVID-19 также отмечались более высокий уровень маркеров системного воспаления в дебюте заболевания (скорость оседания эритроцитов, С-реактивный белок и D-димер) и угнетение функции костного мозга, о чем свидетельствовали тромбоцитопения, лейкопения и низкий уровень гемоглобина [30].

Таким образом, указанные параметры могут быть использованы в качестве потенциального биомаркера ПКС.

Однако аналогичные результаты не были воспроизведены в других исследованиях [31]. Поэтому необходимы крупные проспективные исследования для определения связи биомаркеров с хроническим воспалением у пациентов с ПКС.

Помимо симптомов, описанных выше, отмечен ряд других проявлений, ассоциированных с ПКС. Так, S. Grech и соавт. (2021 г.) зафиксировали возникновение боли в спине более чем у 19% пациентов [32]. Боль в спине в исследуемой группе носила невоспалительный (механический) характер, что, по мнению ученых, указывало на ее связь с физической нагрузкой, увеличением массы тела и снижением физической активности в период изоляции. Среди других симптомов ПКС, нередко встречающихся при ИВРЗ, в этой работе сообщалось о головной боли, сухости слизистых оболочек и выпадении волос.

Факторы риска развития ПКС изучены недостаточно. Не исключена связь между выраженностью симптомов в период острого COVID-19 и последующим развитием ПКС. Так, согласно данным M. Kamal и соавт. (2021 г.), более тяжелая острая фаза может привести к развитию более тяжелых симптомов ПКС [33]. К аналогичному выводу пришли другие исследователи: пациенты с более чем пятью симптомами во время инфекционной фазы COVID-19 и пациенты с тяжелым течением патологии с большей вероятностью впоследствии сталкивались с проявлениями ПКС [34].

Мужской пол и пожилой возраст обусловливали повышенный риск тяжелого течения COVID-19. Однако встречаемость ПКС была выше у женщин, чем у мужчин (23,6 против 20,7% случаев) и лиц в возрасте 35–49 лет (26,8%) [34–36].

В другом проспективном когортном исследовании не было выявлено корреляции между исходными клиническими признаками, такими как мужской пол, возраст и коморбидные состояния (ожирение, диабет и сердечно-сосудистые заболевания), и последующим развитием ПКС [31]. Однако была обнаружена достоверная связь между наличием бронхиальной астмы и развитием ПКС [34].

Таким образом, в настоящее время ПКС является диагнозом исключения. Перед постановкой окончательного диагноза пациенты должны быть обследованы для исключения других патологий, в том числе обострения имеющегося ИВРЗ или его развития de novo. С учетом значительного сходства симптомов дебюта ИВРЗ и ПКС последний остается серьезной диагностической проблемой. Скрупулезный сбор анамнеза, физикальное и инструментальное обследования и динамическое наблюдение приобретают еще большую значимость, чем в доковидную эпоху, поскольку позволяют дифференцировать эти состояния.

Для разработки стратегии успешного лечения ПКС необходимо более глубокое понимание его патогенеза и факторов риска. На сегодняшний день не вызывает сомнения тот факт, что терапия ПКС требует мультидисциплинарного подхода и участия врачей разных специальностей, включая трудотерапевтов, физиотерапевтов, клинических психологов и реабилитологов. 

Исследование выполнено в рамках научно-исследовательской работы ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой». Номер государственного задания 1021051503137-7. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.