Тактика ведения пациентов с язвенным колитом, не ответивших на лечение анти-ФНО

Рис. 1. УЗ-признаки обострения ЯК: утолщение стенок

Рис. 2. Эндофото (колоноскопия). Эрозии и язвенные дефекты, фибринозные наложения

Таблица 1. Динамика клинических проявлений и лабораторных показателей активности ЯК на фоне терапии препаратом голимумаб (основано на критериях Truelоve и Witts с добавлением показателей)

Таблица 2. Динамика клинических проявлений и лабораторных показателей активности ЯК на фоне терапии препаратом тофацитиниб (основано на критериях Truelоve и Witts с добавлением показателей)

Рис. 3. УЗИ толстой кишки. Стенка кишки нормальной толщины, гаустрация присутствует

Рис. 4. Эндофото (колоноскопия). ЯК минимальной степени активности

Язвенный колит (ЯК) – хроническое заболевание толстой кишки, характеризующееся иммунным воспалением ее слизистой оболочки [1].

Как и болезнь Крона, ЯК является современной проблемой гастроэнтерологии. Это связано в первую очередь с отсутствием точной этиологии, существованием нескольких теорий развития заболевания, отсутствием однозначных критериев диагностики. Факторы, способствующие формированию воспалительного процесса в слизистой оболочке толстой кишки, многочисленны: генетическая предрасположенность, иммунные нарушения, сбои в функционировании кишечной микрофлоры [2], кишечная проницаемость, состояние гомеостаза и протективных свойств слизистой оболочки толстой кишки [3].

Согласно зарубежным данным, заболеваемость ЯК составляет от 0,6 до 24,3 на 100 тыс. человек, распространенность достигает 505 на 100 тыс. человек. Данные о распространенности ЯК в Российской Федерации ограничены. Распространенность ЯК выше в северных широтах и в западных регионах. Заболеваемость и распространенность ЯК в Азии ниже, однако в настоящее время наблюдается тенденция к их увеличению. Европеоиды страдают заболеванием чаще, чем представители негроидной и монголоидной рас. Первый пик заболеваемости отмечается между 20 и 30 годами жизни, второй – в возрасте 60–70 лет с приблизительно одинаковой частотой у мужчин и женщин [1].

Для клинической картины ЯК характерны [2]:

• хроническая диарея длительностью более шести недель (дифференциальный диагноз с инфекционной диареей);
• примесь слизи (у 50% больных) или крови (40%) в стуле;
• боль в животе (у 70% больных);
• частая продолжительная боль в правой подвздошной области;
• необъяснимая анемия;
• интоксикация;
• необъяснимая лихорадка;
• снижение массы тела (у 60% больных).

К наиболее частым внекишечным проявлениям, которые встречаются у 5–20% пациентов с ЯК, относят поражение суставов (моно- и полиартриты крупных суставов, артралгии, артропатии мелких суставов, сакроилеит), поражение кожи (узловатая эритема, гангренозная пиодермия), поражение глаз (увеит, иридоциклит, эписклерит). При наличии внекишечных проявлений необходима консультация специалистов: врача-ревматолога, врача-дерматовенеролога, врача-офтальмолога; а при наличии беременности обязательна консультация врача акушера-гинеколога [4].

Золотой стандарт диагностики ЯК отсутствует, диагноз устанавливается на основании сочетания данных анамнеза, анализа клинических симптомов заболевания, данных толстокишечной эндоскопии и гистологического исследования. Кроме указанных исследований, согласно Клиническим рекомендациям по диагностике и лечению язвенного колита от 2020 г. МЗ РФ [1], рекомендованы следующие обследования: магнитно-резонансная томография органов брюшной полости, компьютерная томография (КТ) органов брюшной полости с контрастированием кишечника, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, ирригоскопия с двойным контрастированием. В последние годы в клинической практике широко используются ультразвуковые методы исследования: трансабдоминальное ультразвуковое исследование толстой кишки, трансабдоминальное ультразвуковое исследование прямой кишки и анального канала. Дополнительными методами исследования при наличии показаний могут быть видеокапсульная эндоскопия, одно- или двухбаллонная энтероскопия [1]. Кроме вышеуказанных обязательных методов диагностики, в настоящее время широко используются и неинвазивные лабораторные методы, в частности определение фекального кальпротектина, который играет вспомогательную роль в выявлении заболевания и применяется с целью динамического наблюдения за течением ЯК и как метод контроля за эффективностью лечения.

Лечебная тактика при ЯК включает в себя назначение лекарственных препаратов, диетические ограничения, психосоциальную поддержку.

Основными целями лечения являются:

• быстрое купирование острых атак ЯК;
• достижение и поддержание бесстероидной ремиссии (прекращение приема глюкокортикостероидов (ГК) в течение 12 недель после начала терапии);
• предупреждение и устранение осложнений;
• своевременное назначение хирургического лечения при отсутствии терапевтического эффекта от проводимого лечения или при прогрессировании процесса, а также при развитии опасных для жизни пациента осложнений.

При составлении плана лечения ЯК необходимо учитывать:

• протяженность поражения толстой кишки;
• тяжесть текущей атаки;
• наличие внекишечных проявлений;
• наличие гормональной зависимости или резистентности;
• наличие и характер осложнений.

Лекарственные препараты, назначаемые пациентам с ЯК, условно подразделяют на несколько групп:

• средства для индукции ремиссии: 5-аминосалициловая кислота (месалазин), системные ГК (преднизолон и метилпреднизолон), топические ГК (будесонид), иммуносупрессоры (азатиоприн, 6-меркаптопурин, метотрексат), антибиотики, биологические генно-инженерные лекарственные средства – моноклональные антитела к фактору некроза опухоли альфа (ФНО-α) (инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаба пэгол, голимумаб) и моноклональные антитела к интегрину альфа-4-бета-7 (ведолизумаб), действующие селективно только в желудочно-кишечном тракте. С 2018 г., кроме таргетных биологических препаратов, для индукции ремиссии при среднетяжелом и тяжелом ЯК также применяется таргетный синтетический препарат – ингибитор янус-киназ (тофацитиниб) [1];
• средства для поддержания ремиссии (противорецидивные средства): 5-аминосалициловая кислота, иммуносупрессоры, биологические генно-инженерные лекарственные средства или ингибитор янус-киназ [1];
• вспомогательные лекарственные средства: препараты железа для коррекции анемии, препараты для инфузионной терапии с целью коррекции белково-электролитных нарушений, средства для профилактики остеопороза (препараты кальция) и др. [2].

При воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК) к базисным препаратам относятся препараты 5-аминосалициловой кислоты и иммуносупрессоры. Базисные препараты, применяемые для лечения ВЗК, оказывают противовоспалительное и иммуносупрессивное действие, но они могут ингибировать как патологические, так и защитные реакции организма. В настоящее время доказано, что основой развития воспаления при ВЗК является дисбаланс между противовоспалительными и провоспалительными цитокинами. При этом ключевую роль отводят ФНО-α [5, 6].

К препаратам, которые являются антителами к этому провоспалительному цитокину, относятся инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, цертолизумаба пэгол. В настоящее время для лечения среднетяжелых и тяжелых атак ЯК применяется ведолизумаб – гуманизированное моноклональное антитело, которое связывается с интегрин-альфа-4-бета-7 – белком клеточной мембраны, ответственным за миграцию лейкоцитов в слизистую оболочку кишечника. Включение в клиническую практику биологических препаратов, безусловно, приводит к улучшению лечения умеренного и тяжелого ЯК, однако от 10 до 20% пациентов утрачивают ответ в течение года, что приводит к необходимости оптимизации дозы или перехода на другой препарат [7].

Это послужило мощным стимулом к изучению новых подходов к фармакотерапии ЯК.

В течение последнего десятилетия была разработана новая группа селективных иммуносупрессоров, применяемых при различных аутоиммунных заболеваниях. Они представляют собой низкомолекулярные химически синтезированные препараты, ингибирующие внутриклеточные сигнальные молекулы янус-киназы (JAK). Углубление знаний об иммунопатогенезе иммуновоспалительных заболеваний (ИМЗ) и роли JAK в регуляции иммунного ответа и воспаления стимулировало разработку новых ингибиторов JAK и расширение показаний для их назначения при ревматических и неревматических ИМЗ. Иммуномодулирующие и противовоспалительные свойства ингибиторов JAK на молекулярном уровне связаны с одновременной модуляцией эффектов широкого спектра важных провоспалительных цитокинов, а не только отдельных цитокинов, что характерно для большинства генно-инженерных биологических препаратов.

Первым ингибитором янус-киназ является тофацитиниб, который был одобрен для лечения ревматоидного артрита в 2012 г. Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США), а в 2017 г. – Европейским агентством по лекарственным средствам. С 2018 г. показания для тофацитиниба были расширены: он также зарегистрирован для назначения при псориатическом артрите и ЯК в РФ, ЕС, США и других странах мира. Тофацитиниб (Яквинус) в первую очередь ингибирует JAK3 и JAK1 и в меньшей степени – JAK2 и TYK2. Он избирательно и обратимо связывается с участком связывания аденозинтрифосфата в янус-киназе. Этот механизм блокирует передачу сигнала от рецепторов клеток к их ядру для многих важных интерлейкинов (IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-15 и IL-21) и интерферонов I и II типов, тем самым модулируя воспалительные и иммунные реакции [8, 9]. Несмотря на то что препарат принимается внутрь, клинический ответ регистрируется уже в течение первой недели применения. Выраженная клиническая эффективность обычно наблюдается через 2–8 недель после начала лечения.

Клиническое наблюдение

Пациентка К., 50 лет, инвалид третьей группы. Впервые обратилась за медицинской помощью в кабинет ВЗК Областного гастроэнтерологического центра (ОГЭЦ) БУЗ ВО «Воронежская областная клиническая больница № 1» в августе 2015 г. с жалобами на жидкий стул до шести раз в сутки со слизью и прожилками крови, боли в средних и нижних отделах живота в основном в ночное время, в связи с чем у пациентки нарушился сон и, как следствие, наблюдалась слабость, снижение работоспособности. Из анамнеза: за последние шесть месяцев за пределы РФ не выезжала, антибиотики и нестероидные противовоспалительные препараты не принимала, вредных привычек не имеет, семейный анамнез не отягощен. Пациентка осмотрена гастроэнтерологом и колопроктологом. При объективном осмотре: состояние удовлетворительное. Кожные покровы чистые, тургор удовлетворительный. Питания удовлетворительного (рост 164 см, вес 65 кг). Костно-мышечная система без особенностей. Периферические лимфоузлы не увеличены. Со стороны органов кровообращения и органов дыхания патологии не выявлено. Осмотр органов пищеварения: язык влажный, слегка обложен белым налетом. Живот правильной формы, участвует в дыхании, аускультативно – перистальтика удовлетворительная, при пальпации отмечалась болезненность по ходу толстой кишки. Печень, селезенка не увеличены. Пациентке назначено общеклиническое, биохимическое, ультразвуковое и эндоскопическое исследования согласно Клиническим рекомендациям по диагностике и лечению язвенного колита [1]. В результате исследования было выявлено увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) – 22 мм/ч, уровня С-реактивного белка – 12,4 мг/л, фекального кальпротектина – 120 мкг/г. Ультразвуковое исследование толстой кишки: слепая кишка, восходящая ободочная, поперечно-ободочная кишка – стенка утолщена до 2 мм, структура сохранена, прослеживается, гаустрация сохранена. Нисходящая ободочная кишка: стенка утолщена до 3 мм, структура сохранена, прослеживается, гаустрация сглажена, высота гаустр – до 1 мм. Сигмовидная кишка: стенка утолщена до 3,5 мм, структура сохранена, прослеживается, гаустрация сглажена, высота гаустр – до 1 мм. Заключение: УЗ-признаки диффузных изменений стенки нисходящей ободочной и сигмовидной кишки воспалительного генеза (рис. 1). Толстокишечная эндоскопия: выраженный колит, вероятно ЯК. Сфинктерит. Патолого-гистологическое заключение: хронический неспецифический высоактивный эрозивный колит-проктит, без признаков опухолевого роста. В результате проведенного комплексного обследования, консультаций гастроэнтеролога и колопроктолога был поставлен диагноз: язвенный колит, впервые выявленный, левостороннее поражение, активность по Truelоve и Witts 1–2 (рис. 2).

Пациентка была госпитализирована в гастроэнтерологическое отделение. Назначена комбинированная базисная терапия: месалазин (Салофальк) 3 г/сут и пена (Салофальк) 2 г/сут. Через две недели состояние пациентки улучшилось: уменьшилась частота стула до двух раз в сутки без примесей слизи и крови; снизились показатели уровня С-реактивного белка до 7,8 мг/л, фекального кальпротектина до 76 мкг/г, СОЭ до 17 мм/ч. Пациентка выписана из стационара для продолжения лечения в амбулаторных условиях. Было рекомендовано продолжить прием комбинированной терапии в течение восьми недель с последующей консультацией в кабинете ВЗК Областного гастроэнтерологического центра для оценки результатов лечения. Однако в указанные сроки пациентка на прием не явилась.

В июне 2016 г. самочувствие пациентки ухудшилось: частота стула увеличилась до 10 раз в сутки, в кале появились слизь и прожилки крови, боли в животе, боли в суставах. Пациентка обратилась за медицинской помощью в ОГЭЦ. Было выяснено, что пациентка отметила улучшение самочувствия после восьминедельного курса лечения и далее самостоятельно прекратила прием препаратов. В связи с наличием рецидива ЯК пациентка была госпитализирована в гастроэнтерологическое отделение для проведения комплексного обследования. В лабораторных исследованиях было выявлено: лейкоцитоз – 12,52 × 10^-9/л; анемия – уровень гемоглобина 96 г/л; увеличение СОЭ – 48 мм/ч, С-реактивного белка – 32,4 мг/л, фекального кальпротектина – до 243 мкг/г. Результаты ультразвукового, эндоскопического и патоморфологического исследований подтвердили наличие ЯК: левостороннее поражение, среднетяжелое течение. Пациентке назначено лечение: преднизолон 60 мг/сут, антибактериальная терапия, азатиоприн 100 мг/сут, месалазин 3 г/сут, пена Салофальк 2 г/сут. Через 10 дней отмечена положительная динамика: уменьшились клинические проявления, улучшились лабораторные показатели: число лейкоцитов в пределах нормальных значений, уровень гемоглобина – 115 г/л, СОЭ – 24 мм/ч, С-реактивный белок – 12,2 мг/л, фекальный кальпротектин – 105 мкг/г. Пациентка выписана для продолжения лечения в амбулаторных условиях, был предложен график посещения гастроэнтеролога и колопроктолога кабинета ВЗК ОГЭЦ. Но в связи с несоблюдением графика посещения специалистов ОГЭЦ пациенткой, а также самостоятельной отменой преднизолона через два месяца симптомы заболевания рецидивировали. При ухудшении состояния пациентка принимала преднизолон разово. В связи с нестабильным течением ЯК, которое проявлялось частыми рецидивами в виде увеличения частоты стула, повышением температуры, неинтенсивными болями в животе и суставах, пациентке потребовалась неоднократная (август 2017 г.; ноябрь 2017 г.; июль 2018 г.) госпитализация в гастроэнтерологическое отделение Воронежской областной клинической больницы № 1. В 2019 г. в связи с неэффективностью проводимой терапии пациентка была направлена в Национальный медицинский исследовательский центр (НМИЦ) колопроктологии им. А.Н. Рыжих, где находилась на стационарном лечении с 08.04.2019 по 26.04.2019. По результатам колоноскопии от 12.04.2019: эндоскопическая картина ЯК, тотальная форма, минимальная активность в сигмовидной и прямой кишке. УЗИ от 10.04.2019: УЗ-признаки ЯК, левостороннее поражение, незначительная активность воспалительного процесса в сигмовидной и прямой кишке. Пневматизированная, расширенная в правых отделах ободочная кишка. Диффузные изменения паренхимы печени. Деформация желчного пузыря. УЗ-признаки хронического панкреатита. Миома матки. Кистозно измененный левый яичник. УЗ-признаки спаечного процесса в полости малого таза. КТ-энтерография от 24.04.2019: КТ-картина более характерна для ЯК, левостороннее поражение, с активностью процесса в прямой кишке. Киста левого яичника. В связи с наличием гормональной зависимости пациентке по жизненным показаниям было рекомендовано проведение биологической терапии препаратом голимумаб (Симпони). В НМИЦ колопроктологии им. А.Н. Рыжих проведен курс индукционной терапии. Рекомендована поддерживающая терапия по месту жительства: введение каждые четыре недели по 50 мг п/к. По окончании индукционного курса состояние пациентки улучшилось, лабораторные показатели воспаления – в пределах нормальных значений. В октябре 2019 г. на фоне проводимой терапии препаратом голимумаб (Симпони) (после шести введений) состояние пациентки снова ухудшилось: увеличилась частота стула до 15 раз с кровью, отмечалось повышение температуры и боли в суставах. Пациентка госпитализирована в гастроэнтерологическое отделение Воронежской областной клинической больницы № 1. Обострение ЯК сопровождалось повышением уровня лейкоцитов (11,1 × 10^-9/л), увеличением СОЭ – 25 мм/ч, повышением уровня С-реактивного белка до 76 ед/л, фекального кальпротектина – до 345 мкг/г. Назначена терапия: преднизолон в дозе 60 мг/сут, антибактериальная терапия, азатиоприн 100 мг/сут. На фоне проводимой терапии состояние пациентки улучшилось, рекомендовано продолжить прием преднизолона, азатиоприна и введение препарата голимумаб. После окончания терапии преднизолоном у пациентки вновь наблюдался рецидив заболевания, который проявлялся в увеличении частоты стула до шести‑семи раз в сутки с кровью, болью в животе, ложными позывами. Пациентка повторно была направлена в НМИЦ колопроктологии им. А.Н. Рыжих, где находилась на лечении с 12.02.2020 по 18.02.2020. При выписке рекомендовано продолжить терапию препаратом голимумаб (Симпони). Продолжение лечения не обеспечило ремиссии: частота стула пять-шесть раз в сутки с примесью слизи и крови, ложные позывы к дефекации четыре‑пять раз в сутки, снижение веса за 1,5 месяца на 4 кг, боли в суставах. Проведено эндоскопическое исследование толстой кишки: сигмовидная кишка – слизистая гиперемирована, отечная, с налетом фибрина, контактно легко ранима. Сосудистый рисунок отсутствует. Подобная эндоскопическая картина прослеживалась и в прямой кишке. Морфологическое исследование слизистой прямой и сигмовидной кишки: кусочки слизистой толстой кишки с изъязвлением, грануляциями, деформированными криптами, эпителий с укрупненными ядрами, интраэпителиальными нейтрофилами, крипт-абсцессы, в строме диффузная лимфоплазмоцитарная инфильтрация с примесью эозинофилов, нейтрофилов, полиповидный кусочек с удлиненными, деформированными криптами. Заключение: морфологическая картина соответствует ЯК высокой активности, с изъязвлением, псевдополипом,
грануляциями.

В связи с отсутствием ремиссии ЯК в октябре 2020 г. проведена консультация в системе видеоконференцсвязи со специалистами НМИЦ колопроктологии. С учетом неоднократных рецидивов ЯК рекомендован перевод пациентки на терапию таргетным синтетическим препаратом тофацитиниб (Яквинус). В декабре 2020 г. пациентке начат индукционный курс тофацитинибом: 20 мг/сут в течение восьми недель. Переносимость индукционного курса новым препаратом была хорошей. Через две недели от начала терапии тофацитинибом состояние улучшилось: уменьшилась частота стула до четырех раз в сутки без слизи и крови, отсутствовали ложные позывы, значительно уменьшилась частота и интенсивность болей в животе. По окончании индукционного курса пациентка жалоб не предъявляла: частота стула один‑два раза в сутки без слизи и крови, отсутствовали тенезмы и боли, пациентка прибавила в весе. Контрольное УЗИ: нормальная стенка толстой кишки, без признаков воспаления (рис. 3). Результаты контрольной колоноскопии показали отсутствие признаков воспаления (рис. 4).

Пациентка продолжила прием тофацитиниба (Яквинуса) в дозе 10 мг/сут. В течение последующих четырех месяцев состояние пациентки расценивалось как стабильно удовлетворительное.

Пациентка постоянно находилась под наблюдением гастроэнтеролога областного гастроэнтерологического центра Воронежской областной клинической больницы № 1. Проводили мониторинг течения ЯК (динамика основных клинических проявлений), данных лабораторных показателей активности патологического процесса в толстой кишке (табл. 2).

Заключение

Применение препарата нового класса селективных иммуносупрессоров – ингибиторов янус-киназ является высокоэффективным новым подходом к лечению иммуноопосредованных воспалительных заболеваний, в том числе и ЯК. Тофацитиниб (Яквинус) обладает быстрым фармакологическим действием при пероральном применении. Представленный клинический пример продемонстрировал высокую эффективность тофацитиниба в индукционной и поддерживающей терапии пациентки с ЯК, не ответившей на лечение базисными и генно-инженерным препаратами. Лечение тофацитинибом (Яквинусом) характеризовалось хорошей переносимостью.