Терапия сопровождения и предупреждения нежелательных реакций у больных туберкулезом легких

Таблица 1. Динамика частоты клинических симптомов при проведении комплексной противотуберкулезной терапии с включением Фосфоглива и Эссенциале форте Н, % (95% ДИ)

Таблица 2. Динамика показателей биохимического исследования крови при проведении комплексной противотуберкулезной терапии с включением Фосфоглива и Эссенциале форте Н

Таблица 3. Частота и тяжесть нежелательных реакций (по международной шкале СТСАЕ) при проведении комплексной противотуберкулезной терапии с включением Фосфоглива и Эссенциале форте Н, % (95% ДИ)

Таблица 4. Динамика показателей СРО и антиоксидантной защиты при проведении стандартной и комплексной противотуберкулезной терапии с включением Фосфоглива и Эссенциале форте Н

Таблица 5. Динамика рентгенологических симптомов в легких при проведении комплексной противотуберкулезной терапии с включением Фосфоглива и Эссенциале форте Н, %

Таблица 6. Динамика частоты бактериовыделения при проведении комплексной противотуберкулезной терапии с включением Фосфоглива и Эссенциале форте Н, %

Лечение туберкулеза легких представляет сложную задачу и в большинстве случаев зависит от переносимости химиотерапии. Развитие нежелательных реакций (НР) со стороны различных органов и систем неизбежно приводит к прерыванию или прекращению приема противотуберкулезных препаратов. Целесообразность терапии сопровождения, способной предупреждать развитие и снижать частоту и выраженность НР, на фоне химиотерапии не вызывает сомнений. НР часто наблюдаются со стороны органов желудочно-кишечного тракта, особенно печени [1–5].

Противотуберкулезные препараты, характеризующиеся более выраженной токсичностью, в той или иной степени вызывают поражение печени. При этом активация свободнорадикального окисления (СРО) служит главным пусковым патогенетическим механизмом, разрушающим мембраны клеток печени при возникновении НР на фоне противотуберкулезной терапии [6].

Для купирования гепатотоксического действия противотуберкулезных препаратов применяются различные лекарственные средства [2, 4, 5, 7, 8]. Однако, по нашему мнению, одним из наиболее перспективных средств, позволяющих предупредить развитие, а также снизить частоту и выраженность НР, является Фосфоглив – соединение фосфатидилхолина (ФХ) и тринатриевой соли глицирризиновой кислоты (ГК). Включение Фосфоглива в терапию сопровождения у больных туберкулезом наиболее оправданно, поскольку препарат обладает уникальным сочетанным действием и влияет на различные звенья цитотоксических и иммунопатологических состояний, что скорее всего связано в большей степени с его воздействием на свободнорадикальные процессы [9–12].

ФХ (действующее вещество фосфолипидов) – основной структурный элемент клеточных и внутриклеточных мембран, восстанавливающий их структуру и функции при повреждении и оказывающий цитопротективный эффект. ФХ ингибирует формирование соединительной ткани, снижая риск возникновения фиброза и цирроза печени.

ГК обладает иммуномодулирующим, противовоспалительным, гепатопротективным действием, а также антиоксидантной активностью, обусловленной ингибированием протеинкиназы С, усиливающей перекисное окисление липидов (ПОЛ) через фосфорилирование 5-липоксигеназы. Связываясь с прооксидантом простагландином E2, ГК инактивирует ферменты, инициирующие ПОЛ в клетках печени, и снижает уровень сывороточных трансаминаз. Ее антиоксидантные свойства объясняются особенностями химического строения молекулы – концевым расположением глюкуроновой кислоты в углеводной цепи молекулы гликозида [9, 13, 14].

Таким образом, Фосфоглив относится к препаратам, сочетающим в себе механизмы действия двух биологически активных природных соединений (ФХ и ГК) с мембранопротективным, противовоспалительным и антиоксидантным эффектами.

Цель исследования – оценить эф­фективность препарата Фосфоглив в схеме терапии сопровождения и предупреждения НР у больных с впервые выявленным туберкулезом легких с подтвержденной лекарственной чувствительностью микобактерий туберкулеза (МБТ).

Материал и методы исследования

Научное наблюдательное исследование проведено на базе ГБУ РО «Противотуберкулезный клинический диспансер» г. Росто­ва-на-Дону. В исследовании участвовали 144 пациента с впервые выявленным туберкулезом легких с сохраненной чувствительностью к противотуберкулезным препаратам. Всем пациентам назначали лечение по режиму I химиотерапии (интенсивная фаза), согласно приказу Минздрава России от 29 декабря 2014 г. № 951.

Больные были разделены на две группы – основную и группу сравнения. 76 пациентов основной группы получали Фосфоглив в качестве терапии сопровождения по две капсулы три раза в день в течение четырех месяцев. 68 пациентам группы сравнения назначали Эссенциале форте Н по две капсулы три раза в день.

Критериями исключения являлись возраст младше 18 лет, беременность, контакт с больными туберкулезом с подтвержденной лекарственной устойчивостью в анамнезе, установленная лекарственная устойчивость выделяемых МБТ, алкоголизм, наркомания в анамнезе, тяжелая сопутствующая патология, ВИЧ-инфекция.

Распределение по клиническим формам туберкулеза было следующим. Преобладал инфильтративный туберкулез – 52 (68,4%) пациента основной группы и 46 (67,7%) больных группы сравнения. Диссеминированный туберкулез зарегистрирован у 24 (31,6%) больных основной группы и 22 (32,3%) пациентов группы сравнения.

До начала лечения пациентам обеих групп проводили клиническое, инструментально-лабораторное обследование, включавшее биохимический анализ крови (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), гамма-глутамилтрансфераза (ГГТФ), общий билирубин, щелочная фосфатаза), лучевые методы (рентгенография, спиральная компьютерная томография органов грудной клетки), микробиологические методы (световая и люминесцентная микроскопия мазка мокроты, посев на среду Левенштейна – Йенсена и ВАСТЕС MGIT 960), молекулярно-генетические методы – TB-Биочип, оценку состояния системы СРО и антиоксидантной защиты (определение активности каталазы плазмы крови, каталазы эритроцитов, миелопероксидазы в нейтрофилах, интенсивность хемилюминесценции плазмы крови). Показатели контролировали спустя два и четыре месяца лечения. Мониторинг и оценку тяжести НР проводили по международной пятибалльной шкале СТСАЕ [15]. Данные представляли с учетом общепринятых рекомендаций [16]. Статистическую обработку полученных данных осуществляли с использованием программы Microsoft Office Excel 2010. Рассчитывали среднее значение исследуемых показателей – М для абсолютных величин и Р – для относительных, доверительный интервал (ДИ) для абсолютных и относительных показателей методом Клоппера – Пирсона. Уровень статистической значимости различий (р) для абсолютных и относительных величин определяли с помощью теста Манна – Уитни. Различия считались достоверными при р < 0,05.

Результаты и обсуждение

До начала лечения в основной группе общая слабость отмечалась у 63 (81,6%) пациентов (95% ДИ 71,0–89,6), снижение аппетита – у 45 (59,2%) (95% ДИ 47,3–70,4), в группе сравнения – у 56 (82,4%) (95% ДИ 71,2–90,5) и 37 (53,0%) больных (95% ДИ 40,5–65,2) соответственно. Дефицит массы тела зарегистрирован у 37 (48,6%) больных основной группы (95% ДИ 37,0–60,4) и 30 (44,1%) – группы сравнения (95% ДИ 32,1–56,7). Через два месяца лечения в обеих группах зафиксировано достоверное уменьшение общей слабости, а в основной группе – частоты снижения аппетита и дефицита массы тела. В обеих группах отмечались признаки гепатотоксических реакций. Восемь (10,5%) пациентов основной группы (98% ДИ 4,7–19,7) предъявляли жалобы на тошноту и боль в животе. В группе сравнения у 17 (25,0%) больных (95% ДИ 15,3–37,0) наблюдалась тошнота, у 14 (20,6%) (95% ДИ 11,7–32,1) – боль в животе, у шести (8,8%) – рвота (95% ДИ 3,3–18,2).

Через четыре месяца лечения в основной группе отмечалось значительное улучшение клинических симптомов. Общая слабость сохранялась лишь у шести (7,9%) пациентов (95% ДИ 3,0–16,4), дефицит массы тела – у трех (4,0%) (95% ДИ 0,82–11,1). Нарушения аппетита, тошнота, рвота, боль в животе не выявлены ни у одного пациента. В то же время в группе сравнения жалобы на слабость сохранялись у 17 (25,0%) больных (95% ДИ 15,3–37,0), снижение аппетита и массы тела отмечалось у 14 (20,6%) больных (95% ДИ 11,7–32,1). Имели место признаки гепатотоксических реакций: тошнота у 13 (19,1%) пациентов (95% ДИ 10,6–30,5), боль в животе – у четырех (5,9%) (95% ДИ 1,6–14,4), рвота – у трех (4,4%) больных (95% ДИ 0,9–12,4) (табл. 1).

До начала лечения в обеих группах у большинства пациентов отмечались преимущественно нормальные показатели биохимического исследования крови. Незначительное повышение трансаминаз и щелочной фосфатазы у шести (7,9%) пациентов основной группы (95% ДИ 3,0–16,4) и четырех (5,9%) больных группы сравнения (95% ДИ 1,6–14,4) могло быть обусловлено влиянием на печеночную паренхиму туберкулезной интоксикации. Значения общего билирубина и ГГТФ находились в пределах нормы. Через два месяца лечения в основной группе наблюдалось незначительное повышение уровней АСТ, общего билирубина, щелочной фосфатазы, ГГТФ. В группе сравнения повышение аналогичных показателей было достоверно более значимым (табл. 2).

В основной группе НР легкой степени (по международной шкале СТСАЕ) на противотуберкулезные препараты зарегистрированы в 16 (21,1%) случаях (95% ДИ 12,5–31,9), средней степени – в восьми (10,5%) (95% ДИ 4,7–19,7). Выраженность побочных реакций не требовала отмены противотуберкулезной химиотерапии. В то же время в группе сравнения пациентов с НР на противотуберкулезные препараты было значительно больше: нарушения легкой степени выявлены в 17 (25,0%) случаях (95% ДИ 15,3–37,0), средней степени – в 15 (22,1%) (95% ДИ 12,9–33,7), тяжелые нарушения – в четырех (5,9%) (95% ДИ 1,6–14,4). В шести (8,8%) случаях (95% ДИ 3,3–18,2) потребовалась отмена противотуберкулезных препаратов для восстановления функции печени (табл. 3).

Через четыре месяца лечения в основной группе уровни печеночных трансаминаз, билирубина, щелочной фосфатазы и ГГТФ достоверно снизились, достигнув у большинства больных нормальных значений. НР легкой степени (незначительное повышение уровней АЛТ и АСТ) зарегистрированы лишь у восьми пациентов. В группе сравнения нарушения легкой степени сохранялись у 18 (26,4%) больных (95% ДИ 16,5–38,5), средней степени – у семи (10,3%) (95% ДИ 4,2–20,1). Тяжелые НР на противотуберкулезные препараты в обеих группах отсутствовали (табл. 2 и 3).

На фоне проводимого лечения как через два, так и через четыре месяца в группе сравнения состояние системы СРО и антиоксидантной защиты достоверно не изменилось. Интенсивность хемилюминесценции плазмы крови и активность миелопероксидазы оставались повышенными, что свидетельствовало о сохранявшейся высокой активности СРО. Активность каталазы в эритроцитах практически не изменилась, оставалась сниженной, что говорило о низком уровне антиоксидантной защиты. Повышенный уровень каталазы плазмы свидетельствовал о разрушении клеточных мембран (каталаза является внутри­клеточным ферментом). Процесс прооксидации преобладал над антиоксидантным процессом, что приводило к повреждению мембран гепатоцитов и клинически проявлялось в более частом возникновении выраженных нежелательных гепатотоксических реакций. Для их купирования приходилось прерывать курс лечения. Как следствие – более медленное рассасывание инфильтрации и сохранение деструкции легочной ткани и бактериовыделения.

В основной группе на фоне проводимого лечения уже через два месяца отмечалось достоверное умеренное снижение интенсивности хемилюминесценции плазмы и активности миелопероксидазы, что свидетельствовало об уменьшении активности воспаления. Через четыре месяца показатели слегка превысили норму. Кроме того, отмечалась положительная динамика показателей антиоксидантной защиты: активность каталазы в эритроцитах возросла, а каталазы плазмы крови снизилась, что могло быть следствием уменьшения повреждающего действия активных форм кислорода и стабилизации клеточных мембран и клинически способствовало лучшей переносимости противотуберкулезной терапии, более быстрому закрытию полостей распада и абациллированию (табл. 4).

До начала лечения по выраженности инфильтрации, частоте деструкции и отсева сравниваемые группы достоверно не различались. Распространенный процесс с поражением более двух сегментов отмечался у большинства пациентов – 52 (68,4%) случая (95% ДИ 56,8–78,6) в основной группе и 49 (72,1%) (95% ДИ 59,9–82,3) в группе сравнения, распад легочной ткани – 56 (73,7%) (95% ДИ 62,3–83,1) и 51 (75,0%) случай (95% ДИ 63,0–84,7) соответственно. Через два месяца лечения частота деструкции в основной группе достоверно снизилась в 1,9 раза, признаки распада легочной ткани зафиксированы в 29 (38,2%) случаях (95% ДИ 27,3–50,0). В группе сравнения аналогичные показатели составили 1,4 раза (до 52,9%) (95% ДИ 40,5–65,2) и 36 случаев.

Через четыре месяца лечения в основной группе признаки мелкой деструкции определялись лишь у пяти (6,6%) пациентов (95% ДИ 2,2–14,7). В группе сравнения распад легочной ткани сохранялся у 17 (25,0%) больных (95% ДИ 15,3–37,0) (табл. 5).

До начала лечения бактериовыделение наблюдалось у 58 (76,3%) пациентов основной группы (95% ДИ 65,2–85,3) и 51 (75,0%) пациента группы сравнения (95% ДИ 63,0–84,7). Методом световой бактериоскопии МБТ выявлены у 39 (51,3%) пациентов основной группы (95% ДИ 39,6–62,7) и 38 (55,8%) больных группы сравнения (95% ДИ 43,3–67,9).

Через два месяца терапии выделение МБТ снизилось в обеих группах. В основной бактериовыделение, выявляемое посевом на жидкие и плотные питательные среды и молекулярно-генетическим методом, сохранялось у 29 (38,2%) пациентов (95% ДИ 27,3–50,0), в группе сравнения – у 30 (44,2%) больных (95% ДИ 32,1–56,7). У семи (10,3%) пациентов группы сравнения (95% ДИ 4,2–20,1) МБТ определялись в мазках.

Через четыре месяца лечения у всех пациентов основной группы зафиксировано полное прекращение бактериовыделения. У семи (10,3%) пациентов группы сравнения (95% ДИ 4,2–20,1) выделение МБТ сохранялось (табл. 6).

Таким образом, Фосфоглив положительно влияет на проявление двух ведущих синдромов лекарственного повреждения печени – цитолитического и холестатического, о чем свидетельствует снижение индикаторных печеночных ферментов.

Определение уровня показателей процессов СРО в организме позволяет раскрыть влияние Фосфоглива на ключевые механизмы повреждения печени в ходе терапии противотуберкулезными препаратами – окислительный стресс и воспаление и свидетельствует об антиоксидантном и противовоспалительном эффектах Фосфоглива, что сопровождается снижением НР со стороны печени (прежде всего с проявлениями цитолиза).

Выводы

Применение Фосфоглива в составе комплексной терапии больных активным туберкулезом легких способствует снижению частоты и выраженности нежелательных реакций и сохранению непрерывности курса лечения, что может быть связано с антиоксидантным, противовоспалительным и мембраностабилизирующим действием препарата.

Включение Фосфоглива в схему комплексной терапии больных инфильтративным туберкулезом легких способствует повышению эффективности лечения, о чем свидетельствуют показатели рассасывания инфильтрации, закрытия полостей распада, абациллирования.