количество статей
5391
Загрузка...
Теория

Ведение пациентов с сахарным диабетом, перенесших ишемический инсульт в период пандемии

П.Р. Камчатнов
С.Б. Ханмурзаева
Н.Б. Ханмурзаева
Х.Р. Раджабова
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова
Дагестанский государственный медицинский университет
Адрес для переписки: Павел Рудольфович Камчатнов, pavkam7@gmail.com
Для цитирования: Камчатнов П.Р., Ханмурзаева С.Б., Ханмурзаева Н.Б., Раджабова Х.Р. Ведение пациентов с сахарным диабетом, перенесших ишемический инсульт в период пандемии // Эффективная фармакотерапия. 2021. Т. 17. № 29. С. 38–46.
DOI 10.33978/2307-3586-2021-17-29-38-46
Эффективная фармакотерапия. 2021. Том 17. № 29. Неврология и психиатрия
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Английский вариант
  • Комментарии
Развитие цереброваскулярных заболеваний, в частности ишемического инсульта (ИИ), является тяжелым осложнением COVID-19. В статье представлены данные о частоте развития ИИ у больных COVID-19, проанализированы основные патогенетические механизмы сосудистого поражения головного мозга, современные подходы к профилактике тромботических осложнений при COVID-19, а также перспективы применения препарата дипиридамол (Курантил) в комплексной терапии больных COVID-19.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: COVID-19, цереброваскулярные заболевания, ишемический инсульт, атеротромбоз, антитромботическая терапия, антикоагулянты, дипиридамол, Курантил
Развитие цереброваскулярных заболеваний, в частности ишемического инсульта (ИИ), является тяжелым осложнением COVID-19. В статье представлены данные о частоте развития ИИ у больных COVID-19, проанализированы основные патогенетические механизмы сосудистого поражения головного мозга, современные подходы к профилактике тромботических осложнений при COVID-19, а также перспективы применения препарата дипиридамол (Курантил) в комплексной терапии больных COVID-19.

Благодаря всестороннему изучению патогенеза и клинических особенностей COVID-19 удалось установить достаточно высокую частоту поражения разных органов и систем организма, особенно у пациентов с тяжелым течением заболевания. Особый интерес исследователей вызывает проблема цереброваскулярных заболеваний у больных с COVID-19. Первые наблюдения за выборками таких пациентов показали наличие тяжелого, нередко прогрессирующего поражения легких с развитием пневмонии и острого респираторного дистресс-синдрома, системной воспалительной реакции, ассоциированных с высоким уровнем летальности [1]. Последующие исследования продемонстрировали высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений, в том числе тромботических, у пациентов, перенесших COVID-19 [2].

Следует отметить, что в ряде исследований, проведенных, в частности, в начале пандемии, отмечалось снижение числа госпитализаций по поводу как острого инфаркта миокарда (ИМ)/острого коронарного синдрома [3], так и острого нарушения мозгового крово­обращения [4]. По мнению исследователей, данный парадокс, вероятно, объясняется не истинным снижением заболеваемости, а изменением режима функционирования лечебных учреждений, обусловленным проведением карантинных мероприятий, задержкой госпитализации не только из-за сокращения коечного фонда, но также из-за нежелания пациентов получать лечение в условиях стационара в силу увеличения риска инфицирования, особенностями кодирования диагнозов и причин наступления летального исхода.

Пандемия COVID-19 существенно повлияла на работу системы оказания медицинской помощи больным с острым нарушением мозгового кровообращения, в том числе ишемическим инсультом (ИИ), практически во всем мире. Как свидетельствуют результаты ретроспективного обсервационного международного исследования, проведенного на шести континентах в 40 странах (187 сосудистых центров), только за три первых месяца пандемии число госпитализированных по поводу всех типов инсульта снизилось на 19,2% (95%-ный доверительный интервал (ДИ) -19,7–-18,7), внутричерепных кровоизлияний – на 11,5% (95% ДИ -12,6–-10,6). Количество проведенных механических тромбэктомий уменьшилось на 12,7% (95% ДИ -13,6–-11,8) [5].

Аналогичные данные были получены и при проведении систематизированного обзора, в результате которого исследователи, проанализировавшие данные 29 исследований (n = 212 960), опубликованные 9 октября 2020 г. [6], отметили значительное снижение частоты госпитализаций по поводу инсульта (относительный риск (ОР) 0,69; 95% ДИ 0,61–0,79) и преобладание окклюзии крупных сосудов (ОР 1,62; 95% ДИ 1,24–2,12). Интересно, что авторы отметили неоднозначные изменения качества оказания помощи госпитализированным пациентам: увеличилось число пациентов, получивших эндоваскулярное лечение (ОР 1,14; 95% ДИ 1,02–1,28), причем количество процедур внутривенной тромболитической терапии снизилось (ОР 0,72; 95% ДИ 0,54–0,96). Несколько увеличились время доставки пациентов в стационар – на 32 минуты (95% ДИ 0–64) и начала терапии – на 5 минут (95% ДИ 2–7).

В многонациональном латиноамериканском исследовании (семь стран, 18 центров, март – июнь 2020 г.) сравнивали частоту и причины госпитализаций пациентов с инсультом с аналогичными показателями того же периода 2019 г. [7]. В большинстве стран имело место незначительное, но статистически значимое снижение количества госпитализаций после инсульта по сравнению с тем же периодом 2019 г. (1187 и 1166 соответственно; p = 0,03), что прежде всего касалось пациентов с ИИ (78,3 против 73,9%; p = 0,01) с неинвалидизирующим поражением (значения по Шкале инсульта Национального института здоровья (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS) 0–5 баллов; 50,1 и 44,9%; p = 0,03). Наблюдалось существенное увеличение доли отсроченных госпитализаций (через 48 часов после появления симптомов; 13,8 и 20,5%; p < 0,001).

Важно, что в исследованиях распространенности сердечно-сосудистых осложнений COVID-19, их клинических особенностей и характера исходов участвовали исключительно больные, находившиеся на стационарном лечении, в том числе в отделениях интенсивной терапии, требовавшие респираторной поддержки. То есть эти больные характеризовались заведомо более тяжелым течением заболевания, чем, например, амбулаторные пациенты, больные с относительно легким, неосложненным течением заболевания [8–10].

Серьезными методологическими ограничениями значительной части ранних исследований, обусловленными тяжелой эпидемиологической ситуацией, стали отсутствие адекватных групп сравнения, неоднородные критерии включения пациентов в исследования, сбор информации в отдельных клинических центрах (по сути многие исследования представляли собой серии госпитальных наблюдений или описания отдельных наблюдений/серий наблюдений) [11, 12]. Результаты большинства подобных исследований продемонстрировали достаточно высокую частоту сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений (в первую очередь атеротромботических) у пациентов с COVID-19, что позволило говорить о специфическом характере поражения системы гемостаза у инфицированных вирусом SARS-CoV-2 [13]. Кроме того, на основании результатов ранних исследований ученые констатировали высокую частоту неуточненного патогенетического подтипа ИИ (криптогенный инфаркт головного мозга). Вероятно, данное предположение, в значительной степени скорректированное исходя из результатов более поздних исследований, было связано с отсутствием единого алгоритма обследования пациентов, недооценкой роли тяжелого инфекционного заболевания, системной воспалительной реакции и обусловленных ими изменений систем гемостаза и органов кровообращения.

Так, уже в первых исследованиях связи COVID-19 с риском развития ИИ показано, что наличие коронавирусной инфекции повышает вероятность возникновения острой церебральной ишемии, причем ИИ развивается у пациентов с тяжелой формой COVID-19. В одном из первых исследований, проведенных в г. Ухань (Китай), из 214 пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19, инсульт развился у 5,7% [14].

Особенности поражения центральной нервной системы у пациентов с COVID-19 изучались и в отечественных исследованиях [15, 16]. На основании полученных результатов были предложены оптимальные способы лечения таких больных [17].

Последующие исследования характеризовались более спланированным дизайном, включали четкие критерии диагностики как коронавирусной инфекции, так и заболеваний сердечно-сосудистой системы. Результаты обследования больных сопоставлялись с данными обследования группы сравнения. В данном аспекте интерес представляют результаты шведского масштабного когортного исследования, в котором оценивали частоту случаев развития острого ИМ и ИИ у всех пациентов с COVID-19 (n = 86 742) в период с 1 февраля по 14 сентября 2020 г. Контрольную группу составили 348 481 человек без COVID-19 [18]. Поскольку установить точную дату инфицирования коронавирусом невозможно и уже на ранней стадии заболевания возрастает риск сердечно-сосудистых осложнений, авторы рассматривали несколько моделей развития осложнений COVID-19 исходя из возможной даты инфицирования и времени появления первых симптомов респираторного заболевания. Наиболее высокий риск развития острого ИМ и ИИ наблюдался при использовании модели, учитывающей первый день инфицирования. Для развития острого ИМ отношение шансов (ОШ) составило 6,61 (3,56–12,20), для ИИ – 6,74 (3,71–12,20) на протяжении первых двух недель COVID-19. Впоследствии в случае благоприятного течения COVID-19 ОШ развития сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий снижалось примерно в четыре раза на протяжении четырех недель. Одним из ограничений данного исследования стало отсутствие сведений о тяжести течения коронавирусной инфекции, характере и выраженности сопутствующих заболеваний, особенностях проводимой терапии. Оказалось, что течение заболевания и прогноз существенно хуже у пациентов с COVID-19, течение которого осложнилось поражением сердечно-сосудистой системы. Это послужило основанием для выявления групп больных с максимальным риском развития таких осложнений и разработки оптимальных стратегий лечения и предупреждения сердечно-сосудистых осложнений [8].

Весной 2021 г. были опубликованы результаты мета­анализа всех исследований, опубликованных с 1 ноября 2019 г. по 8 июля 2020 г., в которых сообщалось о случаях развития инсульта на фоне COVID-19 [19]. Всего из 326 исследований были отобраны и проанализированы результаты 30 исследований (n = 55 176; 899 пациентов с инсультом), характеризующихся адекватным дизайном и достаточной мощностью. Средний возраст больных, перенесших инсульт на фоне COVID-19, составил 65,5 (40,4–76,4) года, средняя частота развития инсульта – 1,74% (95% ДИ 1,09–2,51), средний показатель смертности от инсульта – 31,76% (95% ДИ 17,77–47,31). Кроме того, у пациентов с инсультом имели место выраженные нарушения свертывающей системы крови, функции печени, гематологические расстройства. Результаты анализа позволили авторам сделать вывод, что, хотя инсульт и является нечастым осложнением COVID-19, его развитие сопровождается увеличением летальности. В отличие от ряда предыдущих исследований, в которых отмечалась высокая частота криптогенного ИИ, авторы метаанализа установили связь между риском развития инсульта и более старшим возрастом, наличием и тяжестью сопутствующих заболеваний, тяжестью течения COVID-19.

Аналогичные данные о частоте острого ИИ у пациентов с COVID-19 были получены при анализе результатов обследования 8163 пациентов из США с COVID-19, из которых у 103 (1,3%) развился острый ИИ [20]. У пациентов с COVID-19 и ИИ значительно чаще, чем у больных COVID-19 без ИИ, регистрировались факторы сердечно-сосудистого риска, такие как артериальная гипертензия, сахарный диабет, гиперлипидемия, фибрилляция предсердий и застойная сердечная недостаточность. Перенесенный ИИ у пациентов с COVID-19 был связан с необходимостью их размещения в учреждениях паллиативной помощи и наступлением летального исхода (ОР 2,1; 95% ДИ 1,6–2,4; р < 0,0001) после внесения корректировки на возможные конфаундеры. В группе сравнения (19 513 пациентов с острым ИИ без COVID-19) ИИ развился у 199 (1,0%). На основании полученных результатов авторы сделали вывод, что ИИ является относительно редким осложнением COVID-19. При этом его развитие связано с повышением уровня летальности и тяжелой инвалидизации.

В ретроспективном когортном исследовании участвовали 3556 пациентов с COVID-19, госпитализированных с 15 марта по 19 апреля 2020 г. в лечебные учреждения Нью-Йорка. ИИ, подтвержденный методами визуализации, наблюдался нечасто и имел место у 32 (0,9%) пациентов [21]. У пациентов с ИИ и COVID-19 в два раза чаще развивался ИИ неустановленного патогенетического подтипа, заболевание ассоциировалось с большей степенью ранней инвалидизации и более высокой летальностью.

В целом сопоставимые данные об относительно умеренном повышении риска развития ИИ у пациентов с разными вариантами течения COVID-19 были получены в одномоментном (поперечном, англ. cross-sectional study) исследовании. Исследователи проанализировали все случаи выписки пациентов с COVID-19 из стационаров в штате Нью-Йорк с января по апрель 2020 г. [22]. Статистический анализ выполнен с построением логистической регрессии с учетом возможных факторов-конфаундеров с целью минимизации погрешности расчетов. Из 24 808 выписанных пациентов у 2513 (10,1%) диагностирован COVID-19, у 566 (0,2%) – острый ИИ. Авторы установили, что у пациентов с COVID-19 вероятность развития ИИ на четверть меньше, чем у пациентов без COVID-19 (ОШ 0,25; 95% ДИ 0,16–0,40). Выявленная связь была постоянной для всех возрастных групп. У пациентов с ИИ и сопутствующей инфекцией с тяжелым острым респираторным синдромом имели место более высокие показатели летальности (ОШ 10,50; 95% ДИ 3,54–31,18) и более тяжелая инвалидизация, требующая проведения последующих реабилитационных мероприятий (ОШ 2,45; 95% ДИ 0,81–1,25). Данные об отсутствии связи между COVID-19 и развитием ИИ могут быть обусловлены упомянутыми выше факторами, в частности значительными ограничениями работы систем оказания медицинской помощи пациентам с острыми сердечно-сосудистыми заболеваниями в период пандемии, вследствие чего часть пациентов с острым ИИ не была госпитализирована.

Ряд исследований был посвящен изучению особенностей исхода острого инсульта у пациентов с COVID-19. В одно из таких исследований, проведенных по принципу «случай – контроль», были включены все пациенты, госпитализированные по поводу инсульта в 13 специализированных стационаров Англии и Шотландии в период с 9 марта по 5 июля 2020 г. [23]. Основную группу составили 86 пациентов с инсультом (у 81 – ишемический, у пяти – геморрагический) с COVID-19 на момент развития цереброваскулярной патологии. Группу сравнения составили 1384 больных инсультом (у 1193 – ишемический, у 191 – геморрагический) без лабораторно подтвержденного COVID-19. В основной группе чаще наблюдалось поражение крупных артерий (17,9 и 8,1% соответственно; р < 0,03), имел место более выраженный неврологический дефицит (8 и 5 баллов по NIHSS соответственно; р < 0,002), на протяжении  всего периода заболевания регистрировались более высокие показатели концентрации в крови D-димера (р < 0,01). Ранние исходы инсульта оказались менее благоприятными у пациентов основной группы, о чем свидетельствовали более высокие значения по шкале Рэнкина, характеризующие степень инвалидизации (4 и 3 балла; р < 0,0001), и более высокий уровень летальности (19,8 и 6,9%; р < 0,0001). Примечательно, что инсульт чаще развивался у представителей азиатской расы основной группы при сопоставлении с группой сравнения (18,8 и 6,7% соответственно; р < 0,0002). Повторный инсульт во время пребывания в стационаре несколько чаще регистрировался в основной группе (2,3 и 1,0%; различия не носили достоверного характера). На основании полученных результатов авторы пришли к заключению, что наличие COVID-19 является важным фактором, который влияет на ранние исходы инсульта, приводит к более тяжелой инвалидизации и увеличению летальности.

Основные механизмы развития ишемического инсульта у больных COVID-19

Факт повышения риска развития атеротромботических событий, таких как ИИ и острый ИМ, на фоне разнообразных вирусных или бактериальных инфекций, в том числе COVID-19, документирован и не вызывает сомнений [24–26]. Имеются все основания говорить об остром инфекционном процессе как о самостоятельном независимом и исключительно важном факторе риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы, прежде всего тромботических [27, 28]. Соответственно у больных с инфекционными заболеваниями риск подобных осложнений возрастает на фоне сопутствующих факторов сердечно-сосудистого риска и более тяжелого течения заболевания. Представляется важным, что повышение вероятности развития сердечно-сосудистых событий у пациентов с инфекционным заболеванием – процесс, ограниченный во времени. Риск развития таких событий снижается по мере купирования воспалительного процесса (на протяжении полугода). Особенностью инфекционного заболевания, обусловленного вирусом SARS-CoV-2, является несколько более высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний. Установлено, что риск развития ИИ, в первую очередь связанного с тромбозом крупных вне- и внутричерепных артерий, у пациентов с COVID-19 в 7,6 раза выше, чем у больных гриппом [29, 30].

Патогенез COVID-19 отличают более тяжелая воспалительная реакция организма, протекающая по типу цитокинового шторма [31], а также непосредственное воздействие вируса SARS-CoV-2 на эндотелиоциты [32]. При COVID-19 наблюдается эндотелиальная дисфункция, которая сопровождается существенной структурной перестройкой эндотелия вследствие повреждения и гибели эндотелиоцитов, в том числе по механизму апоптоза [32]. Эти процессы способны приводить к повреждению фибриновой шапочки атеросклеротической бляшки, вызывая атеротромботические осложнения. Эндотелиальная дисфункция в значительной степени определяет течение заболевания и его исходы, как ранние, так и поздние [33]. В частности, предполагается связь эндотелиальной дисфункции и стойких когнитивных нарушений у пациентов, перенесших COVID-19.

С целью изучения истинной роли цитокинового шторма и/или нейровоспаления в патогенезе поражения нервной системы при COVID-19 было проведено обследование 18 пациентов с различными неврологическими осложнениями (инсульт, энцефалопатический синдром) [34]. В цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) определяли концентрацию цитокинов (интерлейкин (ИЛ) 6, фактор некроза опухоли (ФНО) альфа, интерферон (ИФН) гамма, ИЛ-10, ИЛ-12p70, ИЛ-17A), маркеров воспаления и свертывания крови (высокочувствительный С-реактивный белок (вчСРБ), ферритин, фибриноген, D-димер, фактор свертывания VIII) и легких цепей нейрофиламентов (НФ). В ЦСЖ отсутствовали плеоцитоз и признаки повышения концентрации провоспалительных маркеров (ИЛ-6, ферритин, D-димер). Увеличение концентрации провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ФНО-альфа, ИЛ-12p70) и ИЛ-10 в ЦСЖ имело место только у пациентов с COVID-19, перенесших инсульт (подобные изменения авторы наблюдали и в группе сравнения (больные, перенесшие инсульт, без COVID-19)). Высокочувствительный СРБ  был обнаружен у больных с тяжелыми формами COVID-19 и отсутствовал в группе сравнения, тогда как содержание НФ оказалось повышенным у пациентов с инсультом и тяжелым течением COVID-19 при сопоставлении с группой сравнения и пациентами с менее тяжелым течением COVID-19. РНК вируса SARS-CoV-2 не была обнаружена в ЦСЖ ни у одного из пациентов независимо от тяжести течения заболевания и характера осложнений. По мнению авторов, отсутствие признаков выраженного воспалительного процесса в ЦСЖ, как и отсутствие РНК SARS-CoV-2, не подтвердили высказанного ранее предположения о специфичности воздействия вируса на нервную ткань и роль нейровоспаления в развитии осложнений COVID-19, в том числе ИИ.

Определенную роль в инициации и прогрессировании указанных патологических процессов могут играть нарушения функционирования ангиотензинпревращающего фермента (АТФ) и гиперкоагуляция [31, 32]. Интересно, что, несмотря на установленную роль эндотелиальной дисфункции при COVID-19, убедительные данные, что заболевание связано с риском развития микроангиопатий (болезни мелких церебральных артерий), отсутствуют. В то же время именно они являются частым морфологическим следствием дисфункции эндотелия.

Еще одной отличительной особенностью процесса тромбообразования у пациентов с COVID-19 является отсутствие выраженной тромбоцитопении и высокий уровень фибриногена наряду со значительным повышением концентрации D-димера [35]. Вероятно, данная особенность связана с выраженной воспалительной реакцией, инициирующей процессы тромбообразования.

В более ранних исследованиях было установлено, что не только COVID-19, но и другие коронавирусные инфекции (ближневосточный респираторный синдром, атипичная пневмония, вызываемая вирусом SARS-CoV) также ассоциированы с повышением риска развития острых сердечно-сосудистых заболеваний [36]. Причина этого феномена до настоящего времени точно не установлена, хотя важная роль отводится непосредственно вирусной пневмонии и дизрегуляции активности рецепторов АТФ.

В настоящее время активно изучается совокупность указанных изменений гемостаза и сосудистой реактивности, обусловленной эндотелиальной дисфункцией в острой и подострой стадиях COVID-19. Вместе с тем сведений об отдаленном влиянии перенесенного COVID-19 на риск развития сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний недостаточно.

Одним из важных факторов развития ИИ у пациентов с COVID-19 считается фибрилляция предсердий. При этом убедительно показано, что частота тяжелых нарушений сердечного ритма резко возрастает у пациентов с коронавирусной инфекцией, особенно при ее тяжелом течении [37]. Соответственно у пациентов с фибрилляцией предсердий увеличивается риск развития кардиоэмболического ИИ, в частности при наличии гиперкоагуляции, гипергликемии и других нарушений гомеостаза. Вероятно, тяжелый COVID-19 может послужить ключевым фактором ухудшения течения не диагностированной ранее фибрилляции предсердий.

Одним из характерных признаков тяжелого течения COVID-19 является коагулопатия, получившая название коагулопатии, обусловленной сепсисом (англ. sepsis-induced coagulopathy, SIC). Для данного состояния характерно значительное повышение концентрации в крови D-димера и фибриногена [38, 39]. Считается, что SIC – предшественник синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома), также характеризуется повышением показателей протромбинового времени (ПВ) и тромбоцитопенией, но без гипофибриногенемии. Возникновение SIC связано с системной воспалительной реакцией, вызванной тяжелым течением инфекционного процесса, сопровождающегося эндотелиальной дисфункцией и распространенными микротромбозами, при этом геморрагический синдром не развивается [12, 39].

Результаты ретроспективного анализа итогов наблюдения за 440 пациентами с тяжелой формой COVID-19 позволили констатировать, что достоверными предикторами 28-дневной летальности служат возраст, показатели ПВ, концентрация D-димера и тромбоцитопения [1]. Как и следовало ожидать, летальность среди пациентов с повышенным содержанием D-димера или полными проявлениями SIC, получавших прямые антикоагулянты (простой или низкомолекулярный гепарин), достоверно ниже, чем среди пациентов, исходная тяжесть клинического состояния которых и выраженность нарушений системы гемостаза не отличались от таковых у больных основной группы, не принимавших антикоагулянтов. Кроме того, авторы отметили, что микрососудистые тромботические осложнения распространялись и на венозный сегмент сосудистого русла, что приводило к массивным нарушениям легочного кровообращения, нарушению процессов газообмена и дыхательной недостаточности.

Лечение пациентов с COVID-19 и ишемическим инсультом

Исходя из имеющихся сведений о повышенном риске тромбообразования у пациентов с COVID-19 изначально для его предупреждения предлагалось применять прямые антикоагулянты. Однако потребовалось уточнение конкретных показаний в зависимости от тяжести течения заболевания, сроков начала и длительности лечения. Решению этих вопросов, а также определению оптимальной дозы гепарина (терапевтической или профилактической) были посвящены исследования ACTIV-4a, ATTACC и REMAP-CAP [40, 41]. В декабре 2020 г. включение в рандомизированное клиническое исследование пациентов с тяжелым течением COVID-19 (нуждались в лечении в отделении интенсивной терапии) было приостановлено из-за отсутствия клинически значимого эффекта, а через месяц – больных с умеренно тяжелым течением заболевания (не нуждались в пребывании в блоке интенсивной терапии) ввиду несомненного преимущества назначения гепарина в терапевтических дозах. У пациентов с умеренно тяжелым заболеванием, независимо от концентрации D-димера, при использовании терапевтических доз антикоагулянтов достоверно снижалось количество дней пребывания в стационаре для поддержания функции различных органов. Результаты позволили констатировать, что гепарины в терапевтических дозах максимально эффективны в случае раннего начала лечения (до перехода пациентов в группу тяжелого течения COVID-19). Кроме того, исследователи отметили повышение риска геморрагических осложнений на фоне применения терапевтических доз фракционированных гепаринов по сравнению со стандартными режимами профилактической антитромботической терапии (1,9 и 0,9% случаев тяжелых геморрагических осложнений соответственно).

Вместе с тем имеются и несколько иные результаты. Так, в исследовании ACTION изучали эффективность и безопасность ривароксабана, эноксапарина и нефракционированного гепарина в терапевтических и профилактических дозах в стационарных и амбулаторных (после выписки) условиях [42]. Результаты оказались неоднозначными. Авторы не смогли продемонстрировать убедительного преимущества терапевтических доз ривароксабана как в стационаре, так и после выписки перед профилактическими дозами гепарина в условиях стационара. Был сделан вывод о необходимости дальнейшего изучения оптимальных доз и сроков антикоагулянтной терапии с учетом особенностей препарата и характера течения. Помимо возможной профилактической эффективности антитромбоцитарной терапии серьезной проблемой является соблюдение безопасности лечения.

Изучение механизмов расстройств системы гемостаза и микроциркуляции, в частности данные о роли цитокинового шторма, повышении экспрессии тканевых факторов, мощной активации функционального состояния тромбоцитов, обусловленной повышенным образованием Р-селектина в условиях воспаления, а также усиленном образовании тромбоцитарно-лейкоцитарных агрегатов, положило начало для детального обсуждения потенциальной эффективности не только антикоагулянтов, но и антиагрегантов для профилактики сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с COVID-19 [43]. Результаты экспериментальных исследований продемонстрировали эффективность ряда антиагрегантов и противовоспалительных препаратов в отношении повышенной агрегации тромбоцитов in vitro.

Клиническим подтверждением этого предположения являются результаты применения препаратов, подавляющих воспалительную реакцию у пациентов с COVID-19 и тем самым снижающих риск тромбообразования за счет угнетения формирования тромбоцитарных агрегантов. Метаанализ серии клинических испытаний у пациентов с тяжелым течением COVID-19 показал, что системное применение глюкокортикостероидов ассоциировано со снижением 28-дневной смертности от всех причин [44]. Ранее о значительном влиянии этих препаратов на состояние системы гемостаза не сообщалось. Как показали результаты систематизированного обзора, применение глюкокортикостероидов у пациентов с воспалительными заболеваниями способствует снижению концентрации в крови прокоагулянтов (фактор фон Виллебранда, фибриноген) и, напротив, повышению концентрации антифибринолитического белка – ингибитора активатора плазминогена 1 [45].

Обсуждается возможность применения антиагрегантов для предотвращения эпизодов острой церебральной ишемии у пациентов с COVID. Одним из них является дипиридамол (ДП, Курантил), характеризующийся способностью подавлять активность 5, 6, 7, 10 и 11-го подтипов фосфодиэстеразы, повышать в клетках концентрацию циклического аденозинмонофосфата, увеличивать содержание аденозина, а также повышать активность плазминогена – энзима процесса фибринолиза [46]. ДП положительно влияет на состояние эндотелия, повышает его чувствительность к оксиду азота [47]. ДП обладает широким спектром плейотропных эффектов, не связанных с системой микроциркуляции. В частности, он способен замедлять репликацию ряда вирусов, облегчать течение острых респираторных заболеваний и т.д. [48, 49].

В ряде многоцентровых рандомизированных двойных слепых клинических исследований (ESPS, ESPS-2, ESPRIT, PRoFESS) убедительно продемонстрирована высокая антитромбоцитарная активность ДП [50–52]. ДП в комбинации с ацетилсалициловой кислотой достоверно снижает риск развития острого ИИ и транзиторной ишемической атаки (ТИА), а также наступления летального исхода вследствие сердечно-сосудистых событий. Благодаря оригинальному механизму действия, не связанному с угнетением активности циклооксигеназ, применение ДП сопровождается незначительным повышением риска гастроинтестинальных кровотечений, которое намного ниже, чем при назначении комбинации ацетилсалициловой кислоты с клопидогрелом или антагонистами витамина К.

В подавляющем большинстве исследований оценивали эффективность и безопасность ДП в целях предупреждения атеротромботических событий при атеросклеротическом поражении артерий крупного калибра. Вместе с тем имеются сведения о потенциальной эффективности препарата и при заболевании мелких церебральных артерий вследствие выраженного положительного воздействия препарата на состояние эндотелия [53].

Несомненный практический интерес представляет возможность максимально раннего применения ДП с целью повторной профилактики ИИ. Изучению данной проблемы было посвящено исследование EARLY (n = 543), в ходе которого пациенты с ИИ в первые 24 часа ИИ/ТИА получали ацетилсалициловую кислоту или ее комбинацию с ДП. Оказалось, что проводимая терапия снижает отдаленный риск повторных ИИ (ОР 0,76; ДИ 0,63–0,92; p = 0,005), наступление тяжелой инвалидизации и летального исхода (ОР 0,64; ДИ 0,49–0,84; p = 0,001) [54].

Наличие плейотропных эффектов ДП позволяет обсуждать возможность его назначения пациентам с COVID-19. В качестве потенциально полезных свойств препарата у таких больных рассматриваются антиагрегантный эффект, способность восстанавливать функции эндотелия, индукция синтеза интерферона, обусловливающая блокирование репликации вируса SARS-CoV-2 [55]. Несомненный интерес представляют такие свойства ДП, как его собственная противовирусная активность, подавление острого воспалительного процесса, предупреждение фиброзирования тканей и т.д. [49, 56].

Опубликованы обнадеживающие результаты клинических исследований применения ДП у пациентов с COVID-19. Так, применение ДП (50 мг три раза в сутки, 14 дней) на фоне стандартной терапии у пациентов с тяжелым течением COVID-19 позволило добиться значимого улучшения состояния в семи случаях [57]. Клиническое улучшение наблюдалось на фоне статистически значимого снижения концентрации в крови D-димера и нормализации ряда других показателей состояния системы гемостаза.

Сопоставимые результаты получены и в ходе другого наблюдательного исследования [58].

Результаты исследований подтверждают хорошую переносимость ДП, что имеет принципиально важное значение при лечении больных COVID-19 с высоким риском полиорганного поражения.

Заключение

Имеющиеся данные свидетельствуют о высоком риске развития тромботических осложнений COVID-19, особенно у пациентов с тяжелым течением заболевания, наличием сопутствующих патологических состояний и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Дальнейшие исследования позволят уточнить значимость прогностических факторов, определяющих вероятность развития осложнений COVID-19, и определить группы пациентов, у которых применение ДП будет наиболее эффективным. 

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: COVID-19, цереброваскулярные заболевания, ишемический инсульт, атеротромбоз, антитромботическая терапия, антикоагулянты, дипиридамол, Курантил

1. Wang D., Hu B., Hu C. et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China // JAMA. 2020. Vol. 323. № 11. P. 1061–1069.
2. Thakkar S., Arora S., Kumar A. et al. A systematic review of the cardiovascular manifestations and outcomes in the setting of coronavirus-19 disease // Clin. Med. Insights Cardiol. 2020. Vol. 14. ID 1179546820977196.
3. Mafham M., Spata E., Goldacre R. et al. COVID-19 pandemic and admission rates for and management of acute coronary syndromes in England // Lancet. 2020. Vol. 396. № 10248. P. 381–389.
4. Rudilosso S., Laredo C., Vera V. et al. Acute stroke care is at risk in the era of COVID-19: experience at a comprehensive stroke center in Barcelona // Stroke. 2020. Vol. 51. № 7. P. 1991–1995.
5. Nogueira R., Abdalkader M., Qureshi M. et al. Global impact of COVID-19 on stroke care // Int. J. Stroke. 2021. Vol. 16. № 5. P. 573–584.
6. Romoli M., Eusebi P., Forlivesi S. et al. Stroke network performance during the first COVID-19 pandemic stage: a meta-analysis based on stroke network models // Int. J. Stroke. 2021. [Epub ahead of print].
7. Pujol-Lereis V., Flores A., Barboza M. et al. COVID-19 lockdown effects on acute stroke care in Latin America // J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 2021. Vol. 30. № 9. P. 105985.
8. Bilaloglu S., Aphinyanaphongs Y., Jones S. et al. Thrombosis in hospitalized patients with COVID-19 in a New York City health system // JAMA. 2020. Vol. 324. № 8. P. 799–801.
9. Tan Y., Goh C., Leow A. et al. COVID-19 and ischemic stroke: a systematic review and meta-summary of the literature // J. Thromb. Thrombolysis. 2020. Vol. 50. № 3. P. 587–595.
10. Li Y., Li M., Wang M. et al. Acute cerebrovascular disease following COVID-19: a single center, retrospective, observational study // Stroke Vasc. Neurol. 2020. Vol. 5. № 3. P. 279–284.
11. Lodigiani C., Iapichino G., Carenzo L. et al. Venous and arterial thromboembolic complications in COVID-19 patients admitted to an academic hospital in Milan, Italy // Thromb. Res. 2020. Vol. 191. P. 9–14.
12. Modin D., Claggett B., Sindet-Pedersen C. et al. Acute COVID-19 and the incidence of ischemic stroke and acute myocardial infarction // Circulation. 2020. Vol. 142. № 21. P. 2080–2082.
13. Mao L., Wang M., Chen S. et al. Neurological manifestations of hospitalized patients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective case series study // SSRN Electron J. 2020 // doi.org/10.2139/ssrn.3544840.
14. Кутлубаев М.А. Клинико-патогенетические особенности поражения нервной системы при COVID-19 // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020. Т. 120. № 9. С. 130–136.
15. Курушина О.В., Барулин А.Е. Поражение центральной нервной системы при COVID-19 // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021. Т. 121. № 1. С. 92–97.
16. Гусев Е.И., Мартынов М.Ю., Бойко А.Н. и др. Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) и поражение нервной системы: механизмы неврологических расстройств, клинические проявления, организация неврологической помощи // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020. Т. 120. № 6. С. 7–16.
17. Katsoularis I., Fonseca-Rodríguez O., Farrington P. et al. Risk of acute myocardial infarction and ischaemic stroke following COVID-19 in Sweden: a self-controlled case series and matched cohort study // Lancet. 2021. Vol. 398. № 10300. P. 599–607.
18. Siow I., Lee K.S., John Zhang J.Y. et al. Stroke as a neurological complication of COVID-19: a systematic review and meta-analysis of incidence, outcomes and predictors // J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 2021. Vol. 30. № 3. P. 105549.
19. Qureshi A., Baskett W., Huang W. et al. Acute ischemic stroke and COVID-19. An analysis of 27 676 patients // Stroke. 2021. Vol. 52. № 3. P. 905–912.
20. Yaghi S., Ishida K., Torres J. et al. SARS-CoV-2 and stroke in a New York Healthcare System // Stroke. 2020. Vol. 51. № 7. P. 2002–2011.
21. Bekelis K., Missios S., Ahmad J. et al. Ischemic stroke occurs less frequently in patients with COVID-19: a multicenter cross-sectional study // Stroke. 2020. Vol. 51. № 12. P. 3570–3576.
22. Perry R., Smith C., Roffe C. et al. Characteristics and outcomes of COVID-19 associated stroke: a UK multicentre case-control study // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2021. Vol. 92. № 3. P. 242–248.
23. Barnes M., Heywood A., Mahimbo A. et al. Acute myocardial infarction and influenza: a meta-analysis of case-control studies // Heart. 2015. Vol. 101. № 21. P. 1738–1747.
24. Clayton T., Thompson M., Meade T. Recent respiratory infection and risk of cardiovascular disease: case-control study through a general practice database // Eur. Heart J. 2008. Vol. 29. № 1. P. 96–103.
25. Евзельман М.А., Митяева Е.В., Лашхия Я.Б., Камчатнов П.Р. Острая церебральная ишемия и воспаление // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019. Т. 119. № 12. С. 73–80.
26. Connolly-Andersen A., Hammargren E., Whitaker H. et al. Increased risk of acute myocardial infarction and stroke during hemorrhagic fever with renal syndrome: a self-controlled case series study // Circulation. 2014. Vol. 129. № 12. P. 1295–302.
27. Musher D., Abers M., Corrales-Medina V. Acute infection and myocardial infarction // N. Engl. J. Med. 2019. Vol. 380. № 2. P. 171–176.
28. Helms J., Tacquard C., Severac F. et al. High risk of thrombosis in patients with severe SARS-CoV-2 infection: a multicenter prospective cohort study // Intensive Care Med. 2020. Vol. 46. № 6. P. 1089–1098.
29. Merkler A., Parikh N., Mir S. et al. Risk of ischemic stroke in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) vs patients with influenza // JAMA Neurol. 2020. Vol. 77. № 11. P. 1–7.
30. Magadum A., Kishore R. Cardiovascular manifestations of COVID-19 infection // Cells. 2020. Vol. 9. № 11. P. 2508.
31. Varga Z., Flammer A., Steiger P. et al. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19 // Lancet. 2020. Vol. 395. № 10234. P. 1417–1418.
32. Мартынов М.Ю., Боголепова А.Н., Ясаманова А.Н. Эндотелиальная дисфункция при COVID-19 и когнитивные нарушения // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021. Т. 121. № 6. C. 93–99.
33. Mucha S., Dugar S., McCrae K. et al. Update to coagulopathy in COVID-19: manifestations and management // Cleve Clin. J. Med. 2021. [Epub ahead of print].
34. Liu Y., Wu S., Qin M. et al. Prevalence of cardiovascular comorbidities in coronavirus disease 2019, severe acute respiratory syndrome, and Middle East respiratory syndrome: pooled analysis of published data // J. Am. Heart Assoc. 2020. Vol. 9. № 17. P. e016812.
35. Gawałko M., Kapłon-Cieślicka A., Hohl M. et al. COVID-19 associated atrial fibrillation: incidence, putative mechanisms and potential clinical implications // Int. J. Cardiol. Heart Vasc. 2020. Vol. 30. ID 100631.
36. Garcia M.A., Barreras P.V., Lewis A. et al. Cerebrospinal fluid in COVID-19 neurological complications: neuroaxonal damage, anti-SARS-Cov2 antibodies but no evidence of cytokine storm // J. Neur. Sci. 2021. Vol. 427. ID 117517.
37. Tang N., Bai H., Chen X. et al. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy // J. Thromb. Haemost. 2020.
38. Iba T., Levy J.H., Warkentin T.E. et al. Diagnosis and management of sepsis-induced coagulopathy and disseminated intravascular coagulation // J. Thromb. Haemost. 2019. Vol. 17. № 11. P. 1989–1994.
39. Wang J., Hajizadeh N., Moore E.E. et al. COVID-19-Related Stroke Tissue plasminogen activator (tPA) treatment for COVID-19 associated acute respiratory distress syndrome (ARDS): a case series // J. Thromb. Haemost. 2020. Vol. 18. № 7. P. 1752–1755.
40. National Institutes of Health. NIH ACTIV Trial of blood thinners pauses enrollment of critically ill COVID-19 patients. Dec 22, 2020. https://www. nih.gov/news-events/news-releases/nih-activ-trial-blood-thinnerspauses-enrollment-critically-ill-covid-19-patients.
41. Lawler P., Goligher E., Berger J. et al. Therapeutic anticoagulation in non-critically ill patients with COVID-19 // medRxiv. 2021.
42. Lopes R., de Barros e Silva P., Furtado R. et al. Therapeutic versus prophylactic anticoagulation for patients admitted to hospital with COVID-19 and elevated D-dimer concentration (ACTION): an open-label, multicentre, randomised, controlled trial // Lancet. 2021. Vol. 397. № 10291. P. 2253–2263.
43. Canzano P., Brambilla M., Porro B. et al. Platelet and endothelial activation as potential mechanisms behind the thrombotic complications of COVID-19 patients // JACC Basic Transl. Sci. 2021. Vol. 6. № 3. P. 202–218.
44. Sterne J., Murthy S., Diaz J. et al. Association between administration of systemic corticosteroids and mortality among critically ill patients with COVID-19: a meta-analysis // JAMA. 2020. Vol. 324. № 13. P. 1330–1341.
45. Van Zaane B., Nur E., Squizzato A. et al. Systematic review on the effect of glucocorticoid use on procoagulant, anti-coagulant and fibrinolytic factors // J. Thromb. Haemost. 2010. Vol. 8. № 11. P. 2483–2493.
46. Hasday J.D., Sitrin R.G. Dipyridamole stimulates urokinase production and suppresses procoagulant activity of rabbit alveolar macrophages: a possible mechanism of antithrombotic action // Blood. 1987. Vol. 69. № 2. P. 660–667.
47. Aktas B., Utz A., Hoenig-Liedl P. Dipyridamole enhances NO/cGMP-mediated vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation and signaling in human platelets: in vitro and in vivo/ex vivo studies // Stroke. 2003. Vol. 34. № 3. P. 764–769.
48. Fata-Hartley C.L., Palmenberg A.C. Dipyridamole reversibly inhibits mengovirus RNA replication // J. Virol. 2005. Vol. 79. № 17. P. 11062–11070.
49. Есин Р.Г., Сафина Д.Р., Хакимова А.Р., Есин О.Р. Нейровоспаление и невропатология // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021. Т. 121. № 2. P. 116–121.
50. Bath P., Cotton D., Martin R. et al. Effect of combined aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel on functional outcome and recurrence in acute, mild ischemic stroke: PRoFESS subgroup analysis // Stroke. 2010. Vol. 41. № 4. P. 732–738.
51. Камчатнов П.Р., Осмаева З.Х., Чугунов А.В., Шемшединова А.М. Вторичная профилактика цереброваскулярных расстройств: роль комбинированной антитромбоцитарной терапии // Эффективная фармакотерапия. 2020. Т. 16. № 23. С. 44–49.
52. Kwok C., Shoamanesh A., Copley H. et al. Efficacy of antiplatelet therapy in secondary prevention following lacunar stroke. Pooled analysis of randomized trials // Stroke. 2015. Vol. 46. № 4. P. 1014–1023.
53. De Sa Bouasquevisque D., Benavente O., Shoamanesh А. Antiplatelet therapy in cerebral small vessel disease // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2019. Vol. 19. № 9. P. 61.
54. Barlas R., Loke Y., Mamas M. et al. Effect of antiplatelet therapy (aspirin + dipyridamole versus clopidogrel) on mortality outcome in ischemic stroke // Am. J. Cardiol. 2018. Vol. 122. № 6. P. 1085–1090.
55. Liu X., Li Z., Liu S. et al. Potential therapeutic effects of dipyridamole in the severely ill patients with COVID-19 // Acta Pharm. Sin. B. 2020. [Epub ahead of print].
56. Insel P., Murray F., Yokoyama U. et al. cAMP and Epac in the regulation of tissue fibrosis // Br. J. Pharmacol. 2012. Vol. 166. № 2. P. 447–456.
57. Liu X., Li Z., Liu S. et al. Therapeutic effects of dipyridamole on COVID-19 patients with coagulation dysfunction // medRxiv. 2020.
58. Aliter K., Al-Horani R. Potential therapeutic benefits of dipyridamole in COVID-19 patients // Curr. Pharm. Des. 2021. Vol. 27. № 6. P. 866–875.
Management of a Patients with Diabetes Mellitus Who Suffered an Ischemic Stroke During the Pandemic  

P.R. Kamchatnov, PhD, Prof., S.B. Khanmurzayeva, N.B. Khanmurzayeva, PhD, Kh.R. Rajabova 

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University
Dagestan State Medical University

Contact person: Pavel R. Kamchatnov, pavkam7@gmail.com 

The development of cerebrovascular diseases, in particular, ischemic stroke (AI), is a serious complication of COVID-19. The article discusses data on the frequency of AI development in patients with COVID-19, the main pathogenetic mechanisms of vascular brain damage. The analysis of modern approaches to the prevention of thrombotic complications in COVID-19 is presented. The perspectives of using the dipyridamole (Curantyl) in the complex therapy of patients with COVID-19 are noted.

Мероприятия по теме





ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео