Возможности лечения инсомнии у пациентов с сопутствующими заболеваниями

Заболеваемость риновирусной инфекцией в зависимости от эффективности сна

Инсомния представляет собой клинический синдром, характеризующийся нарушениями сна и бодрствования, возникающими при наличии достаточного количества времени и условий для сна [1]. Клиническое значение инсомнии определяет не только ее высокая распространенность, но и социальные и экономические последствия, а также негативное влияние на состояние здоровья человека. Наблюдается высокая коморбидность этого расстройства с различными хроническими заболеваниями внутренних органов.

Инсомния и сердечно-сосудистая система

Доказано, что инсомния часто сопутствует болезням сердца (21,9%) и артериальной гипертензии (43,1%) [2]. Продолжительность сна менее шести часов ассоциирована с повышенным риском развития артериальной гипертензии, особенно среди женщин. Сильнее всего эта связь проявляется в пременопаузальном периоде [3]. Необходимо подчеркнуть, что подобная зависимость не наблюдается у людей старше 60 лет, что, вероятно, связано с различной потребностью во сне в среднем и пожилом возрасте. Кроме того, установлено, что у пациентов, имеющих профиль суточной кривой артериального давления non-dipper (отсутствие снижения артериального давления во время ночного сна), повышена активность центрального звена симпатической нервной системы, увеличено число пробуждений во время сна, уменьшены длина и глубина фазы быстрого сна. При этом нарушена эндотелийзависимая вазодилатация, и возможной причиной стабилизации высокого уровня артериального давления у таких пациентов рассматривается нарушение барорецепторной реакции в ночные часы, затем «переходящее» и на дневное время. В итоге для лиц с профилем non-dipper, склонных к нарушению ночного сна, характерна повышенная симпатическая активность во время сна, а затем и во время бодрствования, и в результате у них выше риск общей и сердечно-сосудистой смертности [4].

Следует отметить одну интересную особенность, обнаруженную при анализе данных исследования SHHS, – избыточный сон оказался не безвреден для организма. Артериальная гипертензия наблюдалась чаще у людей, чей сон длится более девяти часов, по сравнению со спящими семь-восемь часов в сутки [5].

Инсомния и мочеполовая система

При увеличении ночной продукции мочи растет число ночных пробуждений для мочеиспускания, что в свою очередь ведет к недосыпанию и снижению работоспособности. К таким выводам пришли специалисты, которые изучали влияние никтурии на показатели сна и бодрствования. Используя для оценки сна интроспективную методику (Питтсбургский индекс качества сна), авторы установили, что частые ночные пробуждения, связанные с никтурией, отрицательно влияют на продолжительность и качество сна [6].

Инсомния и пищеварительная система

Симптомы инсомнии часто наблюдаются у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. По данным C. Jannson и соавт. (2009), 79% людей, которые испытывали изжогу еженедельно, сообщали о плохом сне. Среди них 63% жаловались на увеличение времени засыпания и частые пробуждения, а 40% – на дневные симптомы инсомнии (снижение концентрации внимания и работоспособности). Авторы также сделали вывод о том, что риск возникновения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у пациентов с инсомнией в три раза выше, чем у хорошо спящих [7]. Обсуждается коморбидность инсомнии с язвенной болезнью желудка, функциональной диспепсией, воспалением желчного пузыря и раком прямой кишки (чаще в результате нарушения пищевого поведения при психологической предрасположенности).

Инсомния и эндокринная система

Сон участвует в регуляции важных функций организма, в том числе терморегуляции, секреции гормонов и аппетита. Сон также влияет на процессы усвоения пищи и выработки энергии.

Y. Li и соавт. (2016) проанализировали данные 6407 больных сахарным диабетом второго типа за десять лет. После поправки на образ жизни на момент включения сравнили результаты у женщин с нарушениями сна и без и установили, что при плохом сне вероятность развития сахарного диабета выше в 1,45 раза [8].

Дневной сон также ассоциировался с риском развития сахарного диабета. Ученые из Токийского университета провели метаанализ работ, в которых изучалась связь между дневным сном и диабетом, в общей сложности более 300 тыс. случаев. Обнаружилось, что при продолжительности дневного сна более 40 минут риск развития сахарного диабета второго типа значительно увеличивается [9].

Улучшение качества сна не избавляет от сахарного диабета, но улучшает метаболическое здоровье и энергетический гомеостаз, позволяя лучше контролировать уровень сахара крови.

Высокая распространенность ожирения в популяции стимулирует поиск факторов, способствующих его развитию. В ряде работ была продемонстрирована связь между нарушениями сна, его продолжительностью и ожирением. Так, согласно результатам проведенного в 2005 г. в США исследования, недостаток сна провоцирует нарушение синтеза гипокретина и лептина, выделяемых гипоталамусом. Из-за этого повышается аппетит, снижается скорость метаболических процессов и в результате увеличивается масса тела [10].

Как выявили G. Cai и соавт. (2018), на динамику массы тела влияет не только снижение продолжительности сна, но и его увеличение. Авторы не нашли связи между симптомами инсомнии и ожирением при нормальной продолжительности сна [11].

Инсомния и иммунитет

Нередко увеличение частоты простудных заболеваний пациенты склонны списывать на влияние окружающих факторов и стрессы, никак не связывая это с ухудшением качества сна. Однако показано, что нарушение сна – один из ключевых факторов снижения иммунитета. В наиболее известном исследовании влияния сна на резистентность к инфекции приняли участие 153 добровольца. В течение 14 последовательных дней участники фиксировали продолжительность сна и его эффективность. Потом они были изолированы, и им вводились назальные капли, содержащие риновирус. Добровольцы с эффективностью сна менее 92% были более подвержены заболеванию (в 5,5 раза) по сравнению с лицами, эффективность сна которых составила 98% и более (рисунок) [12].

Инсомния и нервная система

Поскольку сон – продукт деятельности центральной нерв­ной системы, неудивительно, что наблюдается высокая коморбидность нарушений сна и болезней нервной системы.

Отечественные ученые проанализировали частоту нарушений сна у пациентов неврологического отделения в зависимости от формы неврологической патологии. Больные с сочетанными формами патологии нервной системы (хронической цереброваскулярной недостаточностью и дорсопатией) чаще остальных предъявляли жалобы на нарушения сна – в 83,3% случаев. Чуть реже нарушения сна отмечались у пациентов с дорсопатией – 65%, острой сосудистой патологией (инсультом и транзиторной ишемической атакой) – 59%, хронической патологией головного мозга (хронической цереброваскулярной недостаточностью, посттравматической и смешанной энцефалопатией, эпилепсией и опухолью мозга) – 53%, периферическими поражениями нервной системы (невропатией лицевого нерва и алкогольной полиневропатией) – 40% [13].

Многие болезни нервной системы, например болезнь Альцгеймера, делят с нарушениями сна основной фактор риска – пожилой возраст. По данным различных авторов, частота нарушений сна при болезни Альцгеймера составляет 25–54%. Предполагают, что расстройства сна не просто являются сопутствующим состоянием, а сами по себе могут ускорять развитие болезни Альцгеймера за счет замедления выведения из мозга бета-амилоида и тау-протеина. Установлена важная роль сна в процессе утилизации бета-амилоида из внеклеточного пространства головного мозга при помощи так называемой глимфатической системы. Показано, что при этом заболевании нарушения сна сопровождаются еще большим ухудшением когнитивных функций, снижением качества жизни больных и ускорением прогрессирования болезни Альцгеймера. Таким образом, сон рассматривается как новый биомаркер и потенциально новая мишень для повышения эффективности терапии болезни Альцгеймера.

Инсомния при болезни Паркинсона (БП) встречается в 60–98% случаев и прежде всего представлена нарушениями структуры сна и его фрагментацией. Фрагментация сна при болезни Паркинсона встречается чаще других расстройств и напрямую зависит от стадии заболевания по шкале Хен  – Яра. Причинами вторичной инсомнии при болезни Паркинсона могут быть ночная акинезия, ригидность, тремор, дискинезия, синдром беспокойных ног, что требует коррекции дофаминергической терапии [14].

При мозговом инсульте нарушения сна встречаются почти в 100% случаев и проявляются в виде инсомнии, нарушения цикла «сон – бодрствование» и синдрома обструктивного апноэ сна.

Расстройства сна, которые находятся в «тени» основного (двигательного) дефекта, иногда даже больше, чем он, ухудшают качество жизни пост­инсультных больных. При этом они также оказывают влияние на ход восстановительного лечения и могут быть негативными предикторами эффективности восстановительных мероприятий.

Говоря о способности головного мозга к восстановлению, феномене нейропластичности, необходимо отметить значимую роль сна в этом процессе. Изменения структуры сна в острейшем периоде инсульта имеют важное прогностическое значение. Сохранность стадий сна свидетельствует о целостности основных мозговых сетей и ассоциируется с позитивным прогнозом даже в отсутствие видимого клинического улучшения [15]. Кроме того, имеются данные о том, что дневной сон после сеансов двигательной реабилитации увеличивает ее эффективность.

Лечение инсомнии у пациентов с коморбидными заболеваниями

Наиболее часто используемые рекомендации по лечению инсомнии опубликованы в 2005 г. по результатам работы согласительного комитета Национального института здоровья США. В последние годы вышли обновленные рекомендации по лечению хронической инсомнии у взрослых Американской коллегии врачей (2016), Европейские рекомендации по диагностике и лечению инсомнии (2017) и рекомендации по фармакологическому лечению хронической инсомнии у взрослых Американской академии медицины сна (2017) [16–19].

Метод выбора – поведенческие техники, которые включают в себя нормализацию гигиены сна, собственно поведенческую и когнитивную терапию. Среди основных рекомендаций по поддержанию правильной гигиены сна – создание комфортных условий для сна, снижение уровня физической и умственной активности в вечернее время, исключение приема стимулирующих и мешающих засыпанию веществ и пищевых продуктов, четкое соблюдение режима бодрствования и времени отхода ко сну, исключение сна в дневное время.

К когнитивным методикам относят разъяснение пациенту основ физиологии и гигиены сна с целью коррекции искаженных или завышенных ожиданий в отношении продолжительности или качества сна. Преимущество когнитивно-поведенческой терапии инсомнии – отсутствие негативных побочных эффектов, неспецифичность (возможность применения при всех формах инсомнии) и продолжительный положительный эффект по окончании лечения.

Для медикаментозного лечения инсомний используют бензодиазепиновые и небензодиазепиновые гипнотики (Z-препараты), блокаторы центральных гистаминовых рецепторов первого типа (H₁), антидепрессанты с седативным действием, а также препараты мелатонина. В США, Японии и Австралии недавно был зарегистрирован новый класс гипнотиков – антагонисты орексиновых рецепторов.

Бензодиазепиновые снотворные лидируют среди выписываемых в России снотворных препаратов. Они обладают седативным, анксиолитическим, снотворным, центральным миорелаксирующим и противосудорожным эффектом. Механизм действия бензодиазепиновых снотворных препаратов объясняется тем, что, взаимодействуя с соответствующими рецепторами, входящими в структуру ГАМК_А-ре­цепторного комплекса, они увеличивают сродство ГАМК к своему рецептору. Это способствует большему поступлению ионов хлора внутрь нейронов, сопровождается повышением тормозного постсинаптического потенциала и снижением нейронной возбудимости [20]. Эти препараты характеризуются широким терапевтическим интервалом и относительно низкой токсичностью. Однако, учитывая большое количество негативных эффектов бензодиазепинов (привыкание, зависимость, поведенческая токсичность, увеличение выраженности синдрома обструктивного апноэ сна и дневная сонливость), их использование у пациентов с инсомнией и сопутствующими заболеваниями может быть ограничено.

Небензодиазепиновые снотворные (Z-препараты) – положительные аллостерические модуляторы ГАМК_А-рецептора. Z-препараты действуют на определенный подтип альфа-1-рецепторов ГАМК_А-рецепторного комплекса, что обеспечивает снотворный эффект при минимальном влиянии на подтипы рецепторов, отвечающие за нежелательные эффекты бензодиазепинов. К этой группе относятся такие препараты, как зопиклон, золпидем и залеплон. Z-препараты обладают меньшей частотой и выраженностью побочных эффектов по сравнению с бензодиазепинами, меньшим потенциалом развития физической зависимости и привыкания, что связывают с их коротким интервалом полувыведения (максимальный – пять часов у зопиклона). Тем не менее терапия Z-препаратами также может сопровождаться побочными эффектами, что особенно важно для пациентов с коморбидными заболеваниями (например, Z-препараты, как и бензодиазепины, противопоказаны пациентам с выраженной дыхательной недостаточностью) [21]. Согласно Европейским рекомендациям по диагностике и лечению инсомнии, применение бензодиазепинов и Z-гипнотиков у пациентов старше 60 лет приводит к значимому увеличению риска развития нежелательных явлений, поэтому их назначение пациентам пожилого возраста нежелательно [18].

Другая возможность фармакологической индукции сна при инсомнии – торможение активирующей мозговой гистаминергической системы с помощью блокаторов центральных H₁-гистаминовых рецепторов. Гистаминергическая система мозга относится к группе активирующих систем. Такое влияние на мозг обеспечивается стимуляцией H₁-гистаминовых рецепторов. Блокада рецепторов приводит к реципрокному усилению сомногенных влияний и развитию сонливости. Эффективность блокаторов H₁-гистаминовых рецепторов при инсомнии подтверждена в ряде клинических исследований. Эти препараты несколько менее эффективны, чем бензодиазепины и Z-гипнотики, кроме того, безопасность их использования у пациентов с инсомнией и сопутствующими заболеваниями не изучалась [18, 22].

Для лечения инсомнии также применяют синтетические аналоги гормона шишковидной железы мелатонина. Синтетический мелатонин обладает легким снотворным и значительно более выраженным хронобиотическим (регулирующим циркадианные ритмы) действием. Гипнотическое действие мелатонина возрастает при снижении его внутренней продукции. В настоящее время в Европейских рекомендациях по диагностике и лечению инсомнии нет указаний на использование синтетических аналогов мелатонина для лечения инсомнии в связи с низкой эффективностью [18]. Агонист мелатониновых рецепторов рамелтеон (не зарегистрирован в России) обладает значительно большей аффинностью к рецептору, чем мелатонин. В клинических исследованиях показано, что лечение рамелтеоном сопровождается ускорением засыпания и улучшением качества сна [18].

Снотворный эффект антидепрессантов (амитриптилина, миансерина, тразодона) достигается за счет антигистаминного и селективного адреноблокирующего действия. Дозы, необходимые для достижения снотворного эффекта, в несколько раз меньше назначаемых при депрессии, что позволяет избежать развития побочных эффектов и привыкания. Следует отметить, что нарушения сна не являются прямым показанием к применению этих препаратов, иначе говоря, они назначаются off-label. При этом не вполне ясно, насколько безопасно использование большей части этих лекарственных средств у пациентов с инсомнией и коморбидными заболеваниями. Европейские рекомендации допускают назначение седативных антидепрессантов для кратковременного лечения инсомнии, длительная терапия этими препаратами нецелесообразна [18].

Новая мишень действия снотворных препаратов – орексиновая (гипокретиновая) система мозга, одна из мощных систем активации, также отвечающая за чередование фаз медленного и быстрого сна. В 2014 г. в США, а в 2016 г. в Японии и Австралии одобрен для применения препарат, блокирующий оба типа орексиновых рецепторов, – суворексант, который продемонстрировал положительный эффект в отношении пре- и интрасомнических нарушений и ранних пробуждений. В России суворексант (Белсомра®, производство компании MSD) зарегистрирован в 2016 г. К настоящему моменту опубликовано несколько крупных систематических обзоров и метаанализов, которые суммируют результаты рандомизированных плацебоконтролируемых исследований эффективности и безопасности суворексанта в лечении инсомнии [23–26]. Результаты этих работ демонстрируют, что препарат ускоряет засыпание, уменьшает число ночных пробуждений, удлиняет общее время сна и повышает его эффективность. При прекращении приема суворексанта не наблюдаются синдром отмены и рикошетная инсомния.

В клинических исследованиях с участием пациентов с инсомнией и коморбидными расстройствами эффективность и безопасность применения суворексанта изучались при таких сопутствующих заболеваниях, как печеночная недостаточность, нарушение функции почек и хроническая обструктивная болезнь легких [27]. С учетом того что 30% взрослых храпят и 4–7% имеют обструктивное апноэ сна, у большого количества людей, нуждающихся в приеме снотворных, их использование невозможно либо требует особого контроля. Показано, что суворексант не угнетает дыхание. Влияние суворексанта на дыхательную систему у здоровых людей и пациентов с хронической обструктивной болезнью легких оценивалось в двух исследованиях. Установлено, что прием препарата даже в больших дозах не ухудшает насыщение крови кислородом во время сна [27].

Заключение

Результаты эпидемиологических исследований позволяют говорить о высокой коморбидности нарушений сна и различных форм соматической и неврологической патологии. Это объясняется, с одной стороны, нарушением восстановительного влияния сна, с другой – развитием характерных для некоторых нарушений сна патологических феноменов, например гиперсимпатикотонии. Поскольку нарушения сна могут быть проявлением различных соматических и/или психических заболеваний, терапию инсомнии необходимо начинать только после тщательного обследования. Показано, что эффективное лечение инсомнии сопровождается не только улучшением качества сна и жизни пациентов, но и благоприятным влиянием на течение сопутствующих заболеваний. 

Публикация поддержана компанией MSD.