количество статей
4465
вход
Практика

Медикаментозное лечение дисгормональных заболеваний молочной железы: доказанное и спорное

Л.В. Сутурина
Ю.В. Иванова
ФГБНУ «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека», Иркутск
Адрес для переписки: Лариса Викторовна Сутурина, Lsuturina@mail.ru
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Эндокринология" №3 (26) | 2018
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Английский вариант
  • Комментарии
Представлен анализ данных о медикаментозной терапии дисгормональных доброкачественных заболеваний молочной железы. 
При доброкачественной дисплазии молочной железы препаратами выбора являются комплексное средство на основе витекса священного, препараты прогестерона и индол-3-карбинол. Возможно также использование агонистов дофаминовых рецепторов. Их назначение наиболее оправданно при гиперпролактинемии. Достаточно эффективен даназол, однако он не является препаратом первой линии из-за потенциального риска побочных эффектов. Препараты с доказанной эффективностью, но не зарегистрированные к применению по соответствующим показаниям (тамоксифен, агонисты гонадотропин-рилизинг гормона, нестероидные противовоспалительные средства), рекомендуется назначать после получения информированного согласия пациенток. Вопрос о целесообразности применения витаминов и антиоксидантов должен решаться в индивидуальном порядке.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: доброкачественные заболевания молочной железы, мастопатия, масталгия, гиперпролактинемия, розастерол, ситостерол, даукостерин, витикостерон, Мастодинон
Представлен анализ данных о медикаментозной терапии дисгормональных доброкачественных заболеваний молочной железы. 
При доброкачественной дисплазии молочной железы препаратами выбора являются комплексное средство на основе витекса священного, препараты прогестерона и индол-3-карбинол. Возможно также использование агонистов дофаминовых рецепторов. Их назначение наиболее оправданно при гиперпролактинемии. Достаточно эффективен даназол, однако он не является препаратом первой линии из-за потенциального риска побочных эффектов. Препараты с доказанной эффективностью, но не зарегистрированные к применению по соответствующим показаниям (тамоксифен, агонисты гонадотропин-рилизинг гормона, нестероидные противовоспалительные средства), рекомендуется назначать после получения информированного согласия пациенток. Вопрос о целесообразности применения витаминов и антиоксидантов должен решаться в индивидуальном порядке.

Лекарственные препараты, зарегистрированные в России для применения при ДЗМЖ
Лекарственные препараты, зарегистрированные в России для применения при ДЗМЖ

Введение

Доброкачественные заболевания молочной железы (ДЗМЖ) характеризуются особым спектром жалоб и клинически значимых изменений, которые определяются при физикальном обследовании или только с помощью инструментальных методов диагностики [1–3].

Актуальность проблемы связана не только с широкой распространенностью ДЗМЖ, но и с потенциальным риском развития рака молочной железы [4, 5].

В Международной классификации болезней (МКБ) 10-го пересмотра все ДЗМЖ объединены термином «доброкачественная дисплазия молочной железы» (ДДМЖ) (код N60). Согласно современному определению ДДМЖ характеризуется «спектром пролиферативных и регрессивных изменений тканей молочной железы с формированием ненормального соотношения эпителиального и соединительнотканного компонентов и изменениями фиброзного, кистозного, пролиферативного характера, которые часто, но не обязательно сосуществуют» [6]. Синонимами ДДМЖ являются мастопатия, фиброзно-кистозная мастопатия, фиброзно-кистозная болезнь, доброкачественная болезнь молочной железы, фиброаденоматоз, дисгормональная гиперплазия молочных желез.

В большинстве случаев ДДМЖ является следствием гормональных нарушений. Основная роль в развитии и прогрессировании заболевания отводится абсолютной или относительной гиперэстрогении и прогестерон-дефицитным состояниям, связанным с умеренной гиперпролактинемией, дисбалансом гонадотропинов и другими эндокринопатиями. Немаловажное значение в патогенезе мастопатии придается нарушениям метаболизма эстрогенов, гиперпероксидации липидов и антиоксидантной недостаточности.

Лечение ДДМЖ предполагает применение как хирургических, так и консервативных методов. Последние подразделяются на немедикаментозные и медикаментозные.

Определение показаний и противопоказаний к хирургическим методам лечения является компетенцией онколога.

Немедикаментозные методы применяются для коррекции масталгии – типичного симптома ДДМЖ. К таковым относятся психотерапия и использование правильно подобранного белья [7].

В качестве медикаментозных методов лечения используют препараты с доказанной эффективностью. Одни из них зарегистрированы в России к применению при ДДМЖ, другие – нет.

Препараты, зарегистрированные для использования при ДЗМЖ

К эффективным с высокой степенью доказательности и зарегистрированным в России для лечения ДЗМЖ относятся комплексный препарат на основе витекса священного, препараты прогестерона и гестагены, индол-3-карбинол, агонисты дофаминовых рецепторов и даназол (таблица) [8].

Эффективность комплексного растительного препарата Мастодинон® продемонстрирована более десяти лет назад в рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании. Терапия препаратом более значимо уменьшала выраженность болевого синдрома и частоту масталгии [9, 10]. На фоне его применения также снижалась маммографическая плотность [11]. Комплексное действие препарата Мастодинон® обусловлено фармакологическими свойствами входящих в него компонентов: витекса священного, фитостероидов (розастерол, ситостерол, даукостерин, витикостерон), иридоидных гликозидов (аукубин, агнозид и др.), дитерпеноидов и лигнанов [12]. Экстракт витекса священного обладает дофаминергическими эффектами и модулирует секрецию пролактина аналогично бромокриптину. При латентной гиперпролактинемии, сопровождающейся лютеиновой недостаточностью, его эффективность в снижении секреции пролактина, нормализации продолжительности лютеиновой фазы и увеличении среднего уровня прогестерона в лютеиновой фазе превосходила действие плацебо [13, 14]. В ряде работ, посвященных изучению противоопухолевых эффектов экстракта витекса священного, продемонстрирована его цитотоксическая активность. Этот эффект связан с индукцией апоптоза опухолевых клеток через регуляцию внутриклеточного окислительного стресса [12]. Положительная динамика клинических симптомов ДДМЖ ассоциировалась с уменьшением содержания в сыворотке крови продуктов перекисного окисления липидов на фоне снижения соотношения окисленного и восстановленного глютатиона и увеличения общей антиоксидантной активности [15].

Поскольку дефицит прогестерона является одним из ключевых факторов патогенеза ДДМЖ, применение препаратов прогестерона у данной категории больных вполне закономерно. Результаты клинических исследований свидетельствуют об эффективной коррекции симптомов масталгии при локальном использовании препарата Прожестожель®. Необходимо отметить, что в России препарат зарегистрирован к применению по данному показанию. Прогестерон в виде геля наряду с коррекцией масталгии и мастодинии уменьшал количество и размер кист и нормализовал в сыворотке крови соотношение эстрадиола и прогестерона в лютеиновой фазе цикла [16]. Достаточно давно была продемонстрирована эффективность при ДДМЖ микронизированного прогестерона и таких препаратов, как Депо-Провера®, медрогестерон, дидрогестерон. Значимое улучшение отмечалось у пациенток с исходной недостаточностью лютеиновой фазы [17–20].

Для лечения ДДМЖ также зарегистрирован Индинол® Форто (индол-3-карбинол). В основе его терапевтического эффекта лежат антиэстрогенное и антипролиферативное действие, а также способность вызывать гибель клеток молочной железы с аномально высокой пролиферативной активностью. Согласно результатам рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого многоцентрового исследования (n = 156) у получавших индолкарбинол 400 мг/сут в течение шести менструальных циклов коррекция масталгии была значимо лучше, чем у применявших плацебо. Кроме того, на фоне терапии индол-3-карбинолом у большинства пациенток отмечались стабилизация или уменьшение размеров кист, увеличение содержания глобулина, связывающего половые стероиды, в плазме крови и соотношения метаболитов эстрогенов в моче «2-гидроксиэстрон/16-альфа-гидроксиэстрон» [21].

Агонисты дофаминовых рецепторов в соответствии с клиническими рекомендациями Российской ассоциации эндокринологов (2014) [22] используются преимущественно при гиперпролактинемии (код Е22.1 по МКБ), однако они могут применяться и при ДДМЖ [23]. Одним из представителей агонистов дофаминовых рецепторов является бромокриптин. Каберголин – более селективный блокатор дофаминовых рецепторов 2-го типа (D2), обладающий высоким сродством с последними, длительным периодом полувыведения и выраженной пролактин-ингибирующей активностью. Эффективность агонистов дофаминовых рецепторов при гиперпролактинемических состояниях различного генеза доказана в значительном количестве исследований. В маммологической практике указанные препараты с успехом применяются для купирования симптомов масталгии, мастодинии на фоне гиперпролактинемии.

Необходимо подчеркнуть, что при сопоставимой эффективности препаратов каберголин ассоциировался с меньшим числом побочных эффектов [24, 25].

Даназол является синтетическим андрогеном (производным этистерона) с выраженным антигонадотропным действием. Его применение способствует частичному или полному купированию болевого синдрома и уменьшению или исчезновению уплотнений у пациенток с ДДМЖ. Однако, несмотря на то что даназол зарегистрирован в РФ для применения при ДДМЖ и его эффективность доказана, в качестве терапии первой линии он не рекомендуется. Кроме того, ограничена длительность его применения в связи с риском развития побочных эффектов [26].

Препараты, не зарегистрированные для применения при ДЗМЖ

Среди лекарственных препаратов, не зарегистрированных в РФ для лечения ДЗМЖ, эффективным при масталгии признан тамоксифен. Тамоксифен обладает антиандрогенным свойством. Механизм его действия основан на конкурентном связывании с рецепторами эстрадиола в клетках тканей молочной железы. Значительное улучшение (уменьшение боли, нагрубания молочных желез, участков уплотнений) наблюдалось через 10–12 недель непрерывного приема тамоксифена в дозе 10 мг/сут. Длительное применение препарата ограниченно в связи с побочными эффектами. Однако их частота на фоне такой терапии существенно ниже, чем при использовании даназола. При неэффективности тамоксифена назначают даназол 200 мг ежедневно или только в лютеиновой фазе менструального цикла [7, 26].

В коррекции масталгии доказана эффективность агонистов гонадотропин-рилизинг гормона. Однако длительность их применения ограниченна из-за проявлений эстрогенного дефицита, пациенткам с ДДМЖ они, как правило, назначаются по другим показаниям. Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона у женщин перименопаузального возраста целесообразно применять при наличии симптомов мастопатии и гиперпластических процессов в эндометрии. При сохранном репродуктивном статусе эта группа препаратов является второй линией терапии. Они назначаются в случае неэффективности других видов терапии и на непродолжительный период времени [26, 27].

Нестероидные противовоспалительные средства как системного, так и локального действия также эффективны в коррекции масталгии [28, 29]. Однако ДДМЖ не входит в перечень показаний для применения нестероидных противовоспалительных средств, зарегистрированных в РФ.

Гомеопатические и ферментные средства

Доказательная база зарегистрированных в РФ для лечения ДЗМЖ гомеопатических лекарственных препаратов (Мастопол® и Маммосан®, Россия), а также ферментного препарата Вобэнзим (Германия) недостаточно убедительна (уровень рекомендаций В и С).

В ряде исследований изучалось влияние на клинические проявления ДДМЖ масла примулы вечерней и его ингредиента – гамма-линоленовой кислоты. Хотя ранее в некоторых работах указывалось на уменьшение болевых ощущений (по сравнению с плацебо), метаанализ результатов всех имеющихся на сегодняшний день исследований не показал преимуществ данного подхода [26].

Витамины и антиоксиданты

Несмотря на большую популярность витаминов и антиоксидантов, в настоящее время нет убедительных доказательств их эффективности при ДЗМЖ. В то же время результаты большого когортного исследования свидетельствуют о потенциальном протективном эффекте пиридоксина и тиамина в отношении развития рака молочной железы у женщин среднего возраста [30].

Заключение

К препаратам выбора при ДДМЖ можно отнести следующие эффективные, зарегистрированные для применения по соответствующим показаниям в РФ средства: комплексный лекарственный препарат на основе витекса священного, препараты прогестерона и индол-3-карбинол.

Медикаментозная терапия ДДМЖ возможна также агонистами гонадотропин-рилизинг гормона, однако их применение наиболее оправданно при гиперпролактинемии. Даназол эффективен, но не является препаратом первой линии в связи с потенциальным риском развития побочных эффектов. При использовании препаратов с доказанной эффективностью, но не зарегистрированных в РФ к применению по соответствующим показаниям (тамоксифен, агонисты гонадотропин-рилизинг гормона, нестероидные противовоспалительные средства), необходимо оформлять индивидуальное информированное согласие пациенток.

Использование витаминов и антиоксидантов при ДДМЖ наиболее целесообразно при дефицитарных состояниях, зарегистрированных в соответствии с МКБ-10, например при недостаточности витамина А (код E50), недостаточности витамина С (код E54), недостаточности витамина Е (код E56), недостаточности других витаминов (код E56.8).

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: доброкачественные заболевания молочной железы, мастопатия, масталгия, гиперпролактинемия, розастерол, ситостерол, даукостерин, витикостерон, Мастодинон

1. Guray M., Sahin A.A. Benign breast diseases: classification, diagnosis, and management // Oncologist. 2006. Vol. 11. № 5. P. 435–449.
2. Heinemann K., Thiel C., Mohner S. et al. Benign gynecological tumors: estimated incidence. Results of the German Cohort Study on Women's Health // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2003. Vol. 107. № 1. P. 78–80.
3. Silvera S.A., Rohan T.E. Benign proliferative epithelial disorders of the breast: a review of the epidemiologic evidence // Breast Cancer Res. Treat. 2008. Vol. 110. № 3. P. 397–409.
4. Degnim A.C., Dupont W.D., Radisky D.C. et al. Extent of atypical hyperplasia stratifies breast cancer risk in 2 independent cohorts of women // Cancer. 2016. Vol. 122. № 19. P. 2971–2978.
5. Dyrstad S.W., Yan Y., Fowler A.M., Colditz G.A. Breast cancer risk associated with benign breast disease: systematic review and meta-analysis // Breast Cancer Res. Treat. 2015. Vol. 149. № 3. P. 569–575.
6. Маммология. Национальное руководство / под ред. А.Д. Каприна, Н.И. Рожковой. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016.
7. Santen R.J., Mansel R. Benign breast disorders // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 353. № 3. P. 275–285.
8. Медицина, основанная на доказательствах. Руководство для начинающих пользователей / под ред Г.Т. Сухих. М.: Верди, 2011.
9. Wuttke W., Splitt G., Gorkow C. et al. Treatment of cyclic mastalgia with a medicinal product containing Agnus castus // Geburtsh. Frauenheilk. 1997. Vol. 57. P. 569–574.
10. Halaska M., Beles P., Gorkow C., Sieder C. Treatment of cyclical mastalgia with a solution containing a Vitex agnus castus extract: results of a placebo-controlled double-blind study // Breast. 1999. Vol. 8. № 4. P. 175–181.
11. Бурдина Л.М. Лечение заболеваний молочных желез и сопутствующих нарушений менструальной функции мастодиноном // Лечащий врач. 1999. № 8 // www.lvrach.ru/1999/08/4528098/.
12. Высоцкая И.В., Леваков С.А. Фармакологические эффекты и молекулярные механизмы действия лечебного фитопрепарата на основе Vitex agnus-cactus // Опухоли женской репродуктивной системы. 2017. Т. 13. № 1. С. 14–19.
13. Vuttke V., Iarri G., Zaĭdlova-Vuttke D. и др. Терапевтические возможности экстрактов из Авраамова дерева (Vitex Agnus castus) в гинекологической практике // Проблемы репродукции. 2009. № 4. С. 53–58.
14. Van Die M.D., Burger H.G., Teede H.J., Bone K.M. Vitex agnus-castus extracts for female reproductive disorders: a systematic review of clinical trials // Planta Med. 2013. Vol. 79. № 7. P. 562–575.
15. Сутурина Л.В., Попова Л.Н. Динамика клинических симптомов и коррекция антиоксидантной недостаточности у женщин с диффузной мастопатией при использовании растительного препарата Мастодинон // Акушерство и гинекология. 2012. № 8. C. 56–59.
16. Brkic M., Vujovic S., Ivanisevic M. et al. The influence of progesterone gel therapy in the treatment of fibrocystic breast disease // Open J. Obstet. Gynecol. 2016. Vol. 6. № 5. P. 334–341.
17. Nappi C., Affinito P., Di Carlo C. et al. Double-blind controlled trial of progesterone vaginal cream treatment for cyclical mastodynia in women with benign breast disease // J. Endocrinol. Invest. 1992. Vol. 15. № 11. P. 801–806.
18. Euhus D.M., Uyehara C. Influence of parenteral progesterones on the prevalence and severity of mastalgia in premenopausal women: a multi-institutional cross-sectional study // J. Am. Coll. Surg. 1997. Vol. 184. № 6. P. 596–604.
19. Winkler U.H., Schindler A.E., Brinkmann U.S. et al. Cyclic progestin therapy for the management of mastopathy and mastodynia // Gynecol. Endocrinol. 2001. Vol. 15. Suppl. 6. P. 37–43.
20. Schindler A.E. Dydrogesterone and other progestins in benign breast disease: an overview // Arch. Gynecol. Obstet. 2011. Vol. 283. № 2. P. 369–371.
21. Киселев В.И., Сметник В.П., Сутурина Л.В. и др. Индолкарбинол (Индинол Форто) – метод мультитаргетной терапии при циклической мастодинии // Акушерство и гинекология. 2013. № 7. С. 56–62.
22. Клинические рекомендации по гиперпролактинемии: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика и методы лечения. Российская ассоциация эндокринологов. 2014 Ошибка! Недопустимый объект гиперссылки..
23. Castillo-Huerta E., Garibay-Valencia M., Mirabent-González F. Clinical comparision of alpha dihydroergocryptine against cabergoline in the treatment of the fibrocystic mastopathy // Ginecol. Obstet. Mex. 2013. Vol. 81. № 7. P. 370–376.
24. Aydin Y., Atis A., Kaleli S. et al. Cabergoline versus bromocriptine for symptomatic treatment of premenstrual mastalgia: a randomised, open-label study // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2010. Vol. 150. № 2. P. 203–206.
25. Высоцкая И.В., Депюи Т.И., Летягин В.П. Каберголин в маммологической практике // Медицинский совет. 2016. № 12. C. 156–160.
26. Srivastava A., Mansel R.E., Arvind N. et al. Evidence-based management of mastalgia: a meta-analysis of randomised trials // Breast. 2007. Vol. 16. № 5. P. 503–512.
27. Mansel R.E., Goyal A., Preece P. et al. European randomized, multicenter study of goserelin (Zoladex) in the management of mastalgia // Am. J. Obstet. Gynecol. 2004. Vol. 191. № 6. P. 1942–1929.
28. Colak T., Ipek T., Kanik A. et al. Efficacy of topical nonsteroidal antiinflammatory drugs in mastalgia treatment // J. Am. Coll. Surg. 2003. Vol. 196. № 4. P. 525–530.
29. Kaviani A., Mehrdad N., Najafi M. et al. Comparison of naproxen with placebo for the management of noncyclical breast pain: a randomized, double-blind, controlled trial // World J. Surg. 2008. Vol. 32. № 11. P. 2464–2470.
30. Egnell M., Fassier P., Lécuyer L. et al. B-vitamin intake from diet and supplements and breast cancer risk in middle-aged women: results from the prospective NutriNet-Santé Cohort // Nutrients. 2017. Vol. 9. № 5. P. E488.
Pharmacological  Treatment of Dyshormonal Benign Breast Disease: Evident and Controversial

L.V. Suturina, Yu.V. Ivanova 

Scientific Centre for Family Health and Human Reproduction Problems 

Contact person: Larisa Viktorovna Suturina, Lsuturina@mail.ru 

The review provides the analysis of data on pharmacological therapy of dyshormonal benign breast disease. 
In the case of benign breast dysplasia the complex preparation on the basis of Vitex Agnus-castus, progesterone and indole-3-carbinol are сonsidered as the medications of choice. It is also possible to use dopamine receptor agonists, especially justified in hyperprolactinemia. Danazol is quite effective, but it is not a first-line therapy due to potential risk of side effects. Drugs with proven efficacy, but not registered for use on appropriate indications (tamoxifen, gonadotropin-releasing hormone agonists, nonsteroidal anti-inflammatory drugs) are recommended to be prescribed after informed consent of patients. The appropriateness of vitamin and antioxidant using should be evaluated on an individual basis.

Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?


ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео