В начале выступления спикер сделал акцент на словосочетании «многофакторный подход» как ключевом термине современной диабетологии. В настоящее время фокус терапии сахарного диабета (СД) 2 типа сместился с глюкоцентрического на патофизиологический, что предполагает воздействие на ключевые процессы развития и прогрессирования заболевания.
Патофизиологически обоснованная терапия оказывает влияние и на риск развития или прогрессирования сочетанных патологий. Это особенно актуально в отношении пациентов с СД 2 типа. Установлено, что при СД 2 типа патогенетические механизмы сердечно-сосудистых и почечных нарушений едины. Кроме того, они усиливают друг друга, то есть речь уже идет о кардиоренальном континууме. Таким образом, для коррекции сердечно-сосудистого риска у больных СД 2 типа также требуется многофакторный подход: улучшение контроля гликемии, артериального давления и дислипидемии.
В одном из хрестоматийных исследований UKPDS было доказано, что снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) у больных СД 2 типа всего на 1% способствовало уменьшению риска развития микроангиопатии на 37%, катаракты – на 19%, острого инфаркта миокарда и сердечной недостаточности – на 16%, ампутации нижних конечностей – на 43%, общей смертности – на 6%1. Однако необходимо добиваться не просто снижения HbA1c, что, несомненно, важно, а достижения индивидуальных целевых значений.
Помимо гипергликемии еще одним мощным фактором риска развития кардиоваскулярных осложнений признана избыточная масса тела. Существует четкая патофизиологическая связь между ожирением, инсулинорезистентностью и риском возникновения сердечно-сосудистых заболеваний. Установлено, что ожирение поддерживает вялотекущее воспаление. Так, адипоциты, из которых в основном состоит жировая ткань, вырабатывают большое количество цитокинов, в том числе провоспалительных. Это приводит к развитию хронического воспаления и нарушению секреции адипокинов. Нарушение секреции, а также действия адипокинов может быть ведущим фактором развития инсулинорезистентности, нарушения метаболизма липидов и глюкозы. Данные пептиды оказывают разнонаправленное влияние на организм и при нарушении взаимодействия способствуют возникновению ассоциированных с ожирением социально значимых заболеваний и состояний, таких как атеросклероз, СД 2 типа, инфаркт миокарда, артериальная гипертензия, инсульт.
Артериальная гипертензия – достаточно часто выявляемая патология у лиц с СД 2 типа. Повышенное артериальное давление у таких больных может быть следствием инсулинорезистентности. Избыточная выработка инсулина в качестве компенсаторного механизма способствует ретенции натрия в почечных канальцах, а она, по закону осмотического градиента жидкости, приводит к волюм-зависимой гипертонии.
Артериальная гипертензия – один из значимых факторов возникновения сердечно-сосудистых осложнений. Установлено, что снижение артериального давления способствовало уменьшению риска смерти на 32%, развития инсульта на 44%2, 3.
По словам профессора А.М. Мкртумяна, гипогликемия в отношении сердечно-сосудистого риска может быть даже опаснее умеренной гипергликемии. Гипогликемия ассоциируется со значительным повышением частоты сердечно-сосудистых событий, нефатальных инфарктов и инсультов, сердечно-сосудистой смерти. Так, при тяжелой гипогликемии частота сердечно-сосудистых событий составляла 16,8%, без тяжелой гипогликемии – 10,2%4.
С учетом сказанного идеальный препарат для лечения сахарного диабета должен быть эффективным, безопасным (прежде всего в отношении гипогликемий) и удобным для применения. Кроме того, он должен влиять и на такие факторы сердечно-сосудистого риска, как избыточная масса тела, дислипидемия и артериальное давление. «Главное, что такая терапия должна быть патофизиологически обоснованной», – подчеркнул профессор А.М. Мкртумян.
Согласно последним данным, немаловажная роль в развитии СД 2 типа отводится инсулинотропным гормонам, или инкретинам, которые вырабатываются в кишечнике в ответ на прием пищи и стимулируют секрецию инсулина. На сегодняшний день установлено, что из 11 патофизиологических поломок, ассоциированных с развитием СД 2 типа, инкретины могут восстановить семь5. Поэтому инкретин-направленную терапию можно считать патофизиологически обоснованной.
Инкретины играют ключевую роль в регуляции гомеостаза глюкозы6–8. При пероральном приеме пищи углеводы, содержащиеся в ней, стимулируют секрецию таких инкретинов, как глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). Период полураспада ГПП-1 составляет от 60 до 120 секунд. Для здорового организма этого времени достаточно, чтобы произошел глюкозозависимый выброс инсулина. Однако у больных СД 2 типа уровень инсулинотропных гормонов снижен, особенно уровень ГПП-1. В этом случае необходима либо заместительная терапия аналогами названных гормонов, либо подавление дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) – фермента, который ингибирует инкретины. Подавление ДПП-4 приводит к повышению уровня и активации собственных ГПП-19, 10.
Терапия ингибиторами ДПП-4 влияет на все показатели гликемического контроля: и на гликированный гемоглобин, и на гликемию натощак, потому что подавляет продукцию глюкозы печенью, и на постпрандиальную гликемию, и на суточную амплитуду колебаний гликемии11, 12.
В плацебоконтролируемом исследовании показано, что на фоне приема ситаглиптина (препарата Кселевия®) уровень активной формы ГПП-1 (уровень собственных инкретинов) и С-пептида повышался, а уровень глюкагона и глюкозы, наоборот, снижался13.
В сравнительном исследовании ситаглиптина и метформина у пациентов с СД 2 типа установлено, что ситаглиптин не менее эффективен, чем метформин, в снижении гликемии14.
Даже сульфонилмочевина, мощнейший секретоген, причем глюкозонезависимый, в комбинации с метформином была сопоставима с комбинацией ситаглиптина и метформина в отношении снижения уровня HbA1c15.
Не менее актуальный вопрос – сердечно-сосудистая безопасность сахароснижающих препаратов. Профиль сердечно-сосудистой безопасности алоглиптина и плацебо сравнивали в исследовании EXAMINE16, ситаглиптина и плацебо – в исследовании TECOS17, 18. В исследовании TECOS было показано, что ситаглиптин non-inferiority, то есть не хуже, чем плацебо, но и non-superiority, то есть не лучше, чем плацебо, в отношении кардиобезопасности.
Полученные в ходе исследований данные свидетельствуют о сердечно-сосудистой безопасности данного класса препаратов.
Что касается частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, то в исследовании саксаглиптина, который тоже является ингибитором ДПП-4, установлено повышение частоты госпитализаций на фоне его применения по сравнению с приемом плацебо19. Однако в исследовании ситаглиптина такой негативный эффект не наблюдался. По частоте госпитализаций по причине сердечной недостаточности терапия ситаглиптином оказалась сопоставима с приемом плацебо17.
Установлено также, что добавление ситаглиптина к ранее проводившейся сахароснижающей терапии способствовало уменьшению инсулинорезистентности и улучшению липидного профиля (снижению уровня общего холестерина и, что самое главное, атерогенных липопротеинов низкой плотности)20. «Таким образом, ситаглиптин влияет и на другие факторы сердечно-сосудистого риска», – констатировал спикер.
Еще один важный факт, связанный с приемом ситаглиптина, касается сокращения области инфаркта за счет ГПП-1-зависимого механизма, что было подтверждено в эксперименте на животных моделях21. Эффект наблюдался при гликемии 11 ммоль/л.
Следует отметить, что данный вопрос вызывает много дискуссий: это действительно результат ингибирования ДПП-4 или же это результат повышения уровня ГПП-1?
Когда возникает ишемия, организм из костного мозга направляет поток стволовых клеток в область ишемии, где осуществляется дифференцировка этих клеток в кардиомиоциты. Осуществляется этот процесс под влиянием фактора дифференцировки стволовых клеток. Этот фактор угнетен при высоком уровне ДПП-4.
В настоящее время также доказана способность ситаглиптина уменьшать альбуминурию22. Так, на фоне приема ситаглиптина показатели альбуминурии существенно снижаются уже через полгода. При приеме других сахароснижающих препаратов такого эффекта не отмечается.
Стартовая комбинированная терапия ситаглиптином и метформином гораздо эффективнее монотерапии метформином23, поэтому она должна быть назначена как можно раньше тем пациентам, которые не достигают целевых показателей или у которых на старте HbA1c превышает хотя бы на 1% целевой показатель, например 8 вместо 7%.
Фиксированные комбинации характеризуются комплементарным механизмом действия, благодаря чему удается более быстро достигать гликемического контроля при меньших дозах каждого из их компонентов.
Кроме того, ранняя интенсивная комбинированная терапия способна скорректировать патофизиологические нарушения, о которых было сказано выше, и предотвратить развитие осложнений.
Одной из таких комбинаций является фиксированная комбинация ситаглиптина и метформина (препарат Велметия®). Ее применение способствует достижению целевых показателей гликемии у большинства пациентов с СД 2 типа.
В ходе обсуждения доклада были подняты вопросы о возможности применения метформина при наличии ожирения, но в отсутствие СД 2 типа.
По мнению профессора А.М. Мкртумяна, сегодня пациенты осведомлены о таких эффектах метформина, как активация генов долголетия, антиэйджинговый эффект, снижение аппетита и, как следствие, массы тела, профилактика развития сахарного диабета.
Для лечения предиабета метформин применяется с 2016 г. Согласно российским стандартам, диагноз «предиабет» устанавливается при уровне HbA1c от 6,0 до 6,4% включительно. Однако назначение метформина возможно и при HbA1c 5,7%, что согласуется со стандартами Международной федерации диабета и Американской диабетической ассоциации, согласно которым предиабет диагностируется при уровне HbA1c от 5,7 до 6,4%.
Уважаемый посетитель uMEDp!
Уведомляем Вас о том, что здесь содержится информация, предназначенная исключительно для специалистов здравоохранения.
Если Вы не являетесь специалистом здравоохранения, администрация не несет ответственности за возможные отрицательные последствия, возникшие в результате самостоятельного использования Вами информации с портала без предварительной консультации с врачом.
Нажимая на кнопку «Войти», Вы подтверждаете, что являетесь врачом или студентом медицинского вуза.