Глибенкламид: место в современной терапии сахарного диабета 2 типа

Сахарный диабет (СД) 2 типа остается актуальной проблемой современности, поскольку наносит значительный медицинский, социальный и экономический ущерб здравоохранению всех стран мира.

На сегодняшний день распространенность СД 2 типа приобрела характер неинфекционной эпидемии. Согласно данным Федерального регистра сахарного диабета (https://www.diaregistry.ru/), при одномоментном срезе на 1 января 2023 г. в 85 регионах страны на диспансерном учете состояло порядка 4,962 млн (3,31%) населения, из них с СД 2 типа – 4,580 млн (92,33%) [1].

Доступность и эффективность лечения сахарного диабета могут значительно увеличить как продолжительность, так и качество жизни пациентов, снижая риск развития опасных и поздних осложнений, раннего выхода на инвалидность и преждевременной смерти [2].

Лечение СД 2 типа предполагает изменение образа жизни, включая диету и физические упражнения, мониторинг уровня глюкозы в крови и при их неэффективности назначение медикаментозной терапии, которая должна быть направлена не только на нормализацию уровня глюкозы в крови, но и на коррекцию других факторов риска [3–6].

Арсенал пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП), применяемых при СД 2 типа, за последние 20–30 лет значительно расширился. После десятилетий лекарственной стагнации, использования бигуанидов и производных сульфонилмочевины произошел колоссальный прорыв в терапии заболевания [7, 8]. Механизм действия ПССП различен, что позволяет комбинировать их для достижения нужного эффекта. Речь, в частности, идет о секретагогах – стимуляторах секреции инсулина поджелудочной железой, периферических инсулиновых сенситайзерах (метформине, тиазолидиндионах), конкурентных ингибиторах кишечных ферментов, гидролизующих углеводы пищи и препятствующих всасыванию глюкозы в желудочно-кишечном тракте (акарбозе, гуаровой смоле и отчасти метформине), блокаторах реабсорбции глюкозы путем ингибирования натрий-глюкозного контранспортера 2 в проксимальных канальцах почек, пролонгаторах действия эндогенного глюкагоноподобного пептида 1, снижающих активность дипептидилпептидазы 4, что повышает секрецию инсулина, ингибирует секрецию глюкагона, агонисте дофамина (бромокриптине), который крайне редко используется из-за возможных побочных эффектов [9].

Появление на фармацевтическом рынке большого спектра новых ПССП, имеющих различный механизм действия и значительно различающихся по стоимости, ставит перед практическим здравоохранением вопрос выбора препарата на разных этапах лечения заболевания. Так, в Удмуртии первое место по частоте назначения занимает метформин, второе – секретагоги (глибенкламид, а при диабетической нефропатии – гликлазид).

Среди секретагогов наибольший опыт накоплен в отношении глибенкламида. Данный препарат в 2010 г. получил престижную премию имени Г.Г. Крейтцфельдта (Германия), в 2012 г. – премию «Профилактическое лекарственное средство» Международного общества профилактической медицины.

В статье Т.Ю. Демидовой, опубликованной десять лет назад, отмечено, что новые препараты не продемонстрировали превосходящий и более мощный сахароснижающий эффект по сравнению с традиционными ПССП [10].

Важными аспектами при выборе сахароснижающей терапии являются:

• эффективность;
• безопасность в отношении риска развития гипогликемических осложнений;
• безопасность в отношении гепато-, кардио- и нефротоксичности;
• гепатопротекция;
• возможность комбинирования как с другими сахароснижающими препаратами, так и с препаратами, применяемыми для коррекции коморбидных состояний.

На сегодняшний день глибенкламид сохраняет свои позиции в базисной терапии СД 2 типа, прежде всего в ситуациях, когда необходимо быстрое достижение гликемического контроля, так как он имеет самую высокую константу к рецептору сульфонилмочевины (SUR). Препарат высокоэффективен в малых дозах, входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств и стандарты терапии СД 2 типа в России [11, 12]. В лечении больных СД 2 типа также сохраняет актуальность комбинация метформина и глибенкламида [13].

В проведенных ранее исследованиях, в частности в исследованиях ADVANCE, ACCORD, VADT, UKPDS, SAVOR, TECOS, LEADER и ORIGIN, было доказано, что уже на начальных этапах нарушения углеводного обмена отмечается высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и связанных с ними катастроф, прежде всего из-за развития гипогликемии. В этом аспекте часто и активно обсуждаются вопросы высокой активности глибенкламида. Однако при анализе сахароснижающей эффективности и контроля сердечно-сосудистых факторов риска у 5265 пациентов с СД 2 типа в Брестской области отмечено, что больные преимущественно получали секретагоги (глибенкламид, гликлазид) в сочетании с метформином. Во всех случаях наблюдался приемлемый уровень компенсации углеводного обмена в отсутствие данных о гипогликемических реакциях [14].

В последние годы изучается внепанкреатическое действие глибенкламида. Особый интерес представляет оценка влияния глибенкламида на морфологию и функцию почек, так как диабетическая нефропатия со снижением скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 м² расценивается как противопоказание к назначению препарата и замене его другими представителями данного класса, например гликлазидом. Между тем в серии работ, проведенных в Киргизии под руководством профессора Ю.Х.-М. Шидакова, получены убедительные данные о положительном влиянии глибенкламида на морфологию почек.

В серии исследований, проведенных Ю.Х.-М. Шидаковым и соавт., подтверждено положительное влияние глибенкламида на кровеносные сосуды и экскреторный аппарат почек. Наиболее перспективные данные получены учеными в серии экспериментов при ишемии головного мозга и связанных с ней ремоделированием кровеносного русла, ишемией и фрагментацией капиллярного клубочка, нарушением целостности капсулы Боумена – Шумлянского, сужением просвета дуговых артерий, снижением кровотока в приносящих артериолах, что негативно отражается на функции фильтрационного барьера нефрона. Представлены доказательства, что глибенкламид уменьшал выраженность нарушения нейрогуморальной регуляции кровоснабжения и мочевыделения почки, предотвращая грубые изменения ее коркового и мозгового вещества. Высказано предположение, что глибенкламид, непосредственно воздействуя на SUR2-каналы кровеносного русла и мочевых канальцев почек, блокирует их, предотвращая отек стенки кровеносных сосудов и мочевых канальцев. Сделан вывод, что непосредственное влияние глибенкламида на кровеносную систему почек может ограничить сморщивание капиллярного клубочка [15].

Не менее важным является влияние ПССП на литогенные свойства мочи больных СД 2 типа. Так, при обследовании 376 пациентов с рецидивирующим нефролитиазом и сопутствующим СД 2 типа, проходивших лечение в Научно-исследовательском институте урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина в 2012–2017 гг. и разделенных на группы разных ПССП (метформин, глибенкламид, пиоглитазон, канаглифлозин, вилдаглиптин), отмечено, что глибенкламид не изменял рН и его показатели не выходили за пределы референсных [16].

С 2001 г. глибенкламид введен в клинику нервных болезней с акцентом на профилактику ишемии и отека головного мозга. В эксперименте были представлены убедительные доказательства его положительного влияния на двигательную и поведенческую активность экспериментальных животных [17]. При обсуждении эффективности глибенкламида в профилактике отека мозга у пациентов, перенесших инсульт, исследователи отметили роль неселективных Са2+-АТФ-каналов (NCCa-АТФ) в астроцитах головного мозга, которые выступают в качестве регуляторов потенциала плазматических мембран астроцитов и состоят из двух типов субъединиц. Первая субъединица – Kir 6х формирует калиевый канал, вторая является SUR. Обе субъединицы имеют несколько изоформ как Kir 6х (Kir 61, Kir 62), так и SUR (SUR1, SUR2α, SUR2β).

Важно, что изоформа Kir 62 поджелудочной железы и мозга едина и образует комплекс с SUR1.

Механизм реализации эффекта глибенкламида в поджелудочной железе ассоциируется с SUR1-субъединицей К-АТФ-каналов мембраны β-клеток. Препарат блокирует их. Это приводит к увеличению внутриклеточной концентрации калия, деполяризации мембран β-клеток и открытию кальциевых каналов. Данный механизм сопровождается экзоцитозом инсулина. Важно, что этот же процесс реализуется в астроцитах: возрастает число NCCa-АТФ-каналов и регулирующих их открытие SUR1, ионы натрия и воды через NCCa-АТФ-каналы проникают в астроциты, что способствует повышению внутричерепного давления и отеку астроцитов. Глибенкламид, блокируя рецептор SUR1, предотвращает массовое раскрытие NCCa-АТФ-каналов, то есть отек мозга. Именно поэтому препарат можно использовать для профилактики отека мозга при ишемии и черепно-мозговой травме.

В серии экспериментальных работ, проведенных в Киргизии, представлены доказательства положительного влияния глибенкламида на двигательную и поведенческую активность крыс при ишемии, а также их когнитивные функции [18–22].

Согласно данным экспертов Всемирной организации здравоохранения, на черепно-мозговые травмы приходится от 30 до 40% всех видов травм. Кроме того, они сопровождаются не только структурными и функциональными изменениями в центральной нервной системе, но и комплексом патофизиологических сдвигов во всех органах и системах, прежде всего в сердечно-сосудистой системе с нарушением гемореологии, облитерацией сосудов до полного перекрытия их просвета. Под действием глибенкламида при черепно-мозговых травмах в венозных сосудах кровь равномерно распределяется в просвете, купируются нарушения гемореологии с компенсаторным расширением сосудов Вьессена – Тебезия [23].

Оценены плейотропные эффекты глибенкламида и при остром поражении центральной нервной системы. Представлены доказательства его мощного противовоспалительного действия посредством блокады рецепторов к сульфонилмочевине на поверхности клеток, закрытия АТФ-зависимых К+-АТФ-каналов, что, способствуя нейрогенезу и повышению нейропластичности при поражении, снижает формирование отека и вторичного геморрагического поражения со значимым улучшением неврологического статуса в эксперименте [24].

В 2017 г. С.В. Царенко и соавт. представили обзор использования принципиально нового метода профилактики и лечения отека мозга. Учеными было установлено, что глибенкламид снижал риск отека мозга и степень поражения нейронов [25]. В этом же году при оценке роли нейропластичности при поражении центральной нервной системы и влияния глибенкламида на неврологический статус крыс с черепно-мозговой травмой О.В. Волкович и соавт. [24] подтвердили его плейотропный эффект, раскрыв механизм влияния глибенкламида на микрососуды. Глибенкламид снижал риск формирования отека и вторичного геморрагического поражения, способствовал нейрогенезу, оказывая сильный противовоспалительный эффект посредством блокады рецепторов к сульфонилмочевине на поверхности клеток, закрытия АТФ-зависимых К+-АТФ-каналов, деполяризации мембран клеток и открытия Са-каналов.

Известно, что в центральной нервной системе, прежде всего в гипоталамусе, очень много глюкозочувствительных нейронов. Большинство нейронов активируются повышенным уровнем глюкозы, которая, попадая в клетку, повышает уровень АТФ, что сопровождается закрытием К-АТФ-каналов и деполяризацией клетки с повышением проводимости.

В работе И.И. Дубининой и соавт. раскрыты нейропротективные эффекты микронизированных форм глибенкламида. Так, проведено комплексное исследование перспектив применения глибенкламида при диабетической полинейропатии. Неврологическая симптоматика оценивалась по Total Symptom Score, вибрационная, тактильная и болевая чувствительность, сухожильные рефлексы, мышечная сила в нижних конечностях – по Neuropathy Impairment Score (NIS-LL), температурная чувствительность – с помощью устройства Twin-Tip (Германия), болевой синдром – c помощью расчета индекса числа выбранных дескрипторов и рангового индекса боли. Проводилась также электронейромиография nervus tibialis и nervus peroneus с определением амплитуды М-ответа, скорости распространения возбуждения и резидуальной латентности. Через 12 недель терапии по NIS-LL отмечено улучшение вибрационной чувствительности и снижение суммарных неврологических изменений с увеличением амплитуды М-ответа n. peroneus, n. tibialis [26].

В последние годы получены доказательства положительного влияния глибенкламида на функцию легких и малого круга кровообращения. Глибенкламид способствовал току крови из большого круга кровообращения в малый круг, стимулируя гемодинамику из легких в левое предсердие со снижением угрозы отека легких [23, 27].

Обсуждаются перспективы применения глибенкламида при шоковом легком в отделениях реанимации. Экспериментально установлено, что глибенкламид способен корректировать ремоделирование морфологии легких и при высокогорном легочном сердце [28, 29].

Еще одним направлением будущих исследований может стать оценка влияния глибенкламида на морфологию и функцию поджелудочной железы. Так, получены предварительные данные о положительном ответе структурно-функциональных образований поджелудочной железы на глибенкламид [30, 31].

На протяжении многих лет активно обсуждаются вопросы кардиогенного действия глибенкламида. Согласно одним данным, препарат отрицательно воздействует на сердце, согласно другим – положительно, предотвращая аритмию, либо не оказывает какого-либо влияния [22, 32–35].

В 1970-е гг. были представлены данные UGDP о безопасности глибенкламида. Результаты оказались достаточно противоречивыми. Некоторые авторы опровергали риск сосудистых событий, другие указывали на кардиотоксическое действие глибенкламида.

Дискуссии по поводу кардиотоксичности секретагогов возобновились с открытием гетерогенности рецепторов к этой группе препаратов – SUR и присутствия SUR2α и SUR2β в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках сосудистой стенки, что обсуждалось в исследовании UGDP, включившем 1527 больных СД 2 типа. Однако последующие крупные исследования, в том числе исследования UKPDS и ADOPT, не подтвердили концепцию повышения риска сердечно-сосудистых осложнений на фоне терапии препаратами сульфонилмочевины.

Таким образом, данные в отношении безопасности глибенкламида остаются достаточно противоречивыми, как и его роль в повышении риска развития и ухудшения показателей выживаемости после инфаркта миокарда, развития аритмии [36].

Известно, что в сердце К-АТФ-каналы играют роль кардиопротекторов в условиях ишемии, гиперполяризуя мембрану, уменьшая амплитуду потенциала действия кардиомиоцитов. К-АТФ-каналы сердца постоянно находятся в закрытом состоянии для поддержки высокой концентрации АТФ и открываются при гипоксии. Определенную роль играет бензамидная группа глибенкламида, которая способна связываться с SUR2α K+-АТФ-каналов кардиомиоцита [37, 38]. Важно оценить точные механизмы кардиопротективного действия ПССП в разных группах пациентов c СД 2 типа: с заболеваниями почек, хронической сердечной недостаточностью и др. [39].

Особый интерес может представлять исследование, проведенное Г.И. Городетской и соавт. [40]. Его авторы, обсуждая метаболизм глибенкламида с участием фермента P450 2C9 (CYP2C9), представили доказательства, что лица с генетически обусловленной низкой активностью CYP2C9 могут быть подвержены повышенному риску развития гипогликемии, а носители аллелей CYP2C9*3 и CYP2C9*2 – склонны к достижению более высокой концентрации глибенкламида в крови и повышенной секреции инсулина. Было высказано предположение, что для снижения риска гипогликемии, то есть кардиоваскулярного риска, необходимо фармакогенетическое тестирование, что связано с высокой межиндивидуальной вариабельностью препарата.

Разработка оптимального алгоритма подбора глибенкламида позволяет не только улучшить показатели углеводного обмена, но и достичь низкой частоты гипогликемических реакций. Компенсация недавно выявленного СД 2 типа в большинстве случаев может быть достигнута на половине максимальной дозы микронизированного Манинила [41].

В XXI в. глибенкламид используется во многих странах как надежное и проверенное временем средство терапии СД 2 типа. В рутинной клинической практике при назначении ПССП во внимание принимается быстрота наступления эффекта, что объясняет достаточно широкое назначение глибенкламида.

В настоящее время лечение СД 2 типа должно быть ориентировано на пациента, что предполагает индивидуализацию его целей, учет исходного статуса и рисков конкретного больного. Важно четко выделить категории лиц с СД 2 типа, у которых терапия глибенкламидом (препаратом Манинил) не будет сопряжена с повышением любых рисков и у которых с учетом данных экспериментальных и клинических исследований она может быть наиболее полезной.