Особенности выбора генно-инженерных биологических препаратов для лечения псориаза

Введение

На сегодняшний день существуют разнообразные варианты трактовки определения псориаза. Говоря о псориазе как собирательном понятии, можно сказать, что он представляет собой часто встречающееся хроническое иммуновоспалительное заболевание кожи. Данные систематического обзора демонстрируют распространенность псориаза в общей популяции 1,92% в странах Западной Европы, 1,83% – в странах Центральной Европы и 1,50% – в Северной Америке [1]. В Российской Федерации зарегистрировано более 360 тыс. пациентов с псориазом. Последние несколько лет распространенность данного заболевания продолжает неуклонно расти. К 2019 г. этот показатель достиг 247,2 на 100 тыс. населения, однако реальные цифры свидетельствуют о том, что этот показатель несколько занижен [2, 3].

Наряду с этим псориаз по сути является хроническим воспалительным иммуноопосредованным заболеванием, характеризующимся повышенной скоростью деления кератиноцитов и нарушением их дифференцировки [4].

Известно, что в развитии данного дерматоза важную роль играют нарушения функций различных систем организма, а также генетическая предрасположенность. Факторами риска могут выступать психоэмоциональные воздействия, инфекции, алкоголизм, прием некоторых лекарственных препаратов. Также имеется информация о 10 генах (PSORS), наличие которых предрасполагает к развитию данного заболевания и усугубляет его течение [5]. Увеличение распространенности псориаза характеризуется повышением частоты случаев торпидных форм, резистентных к традиционной терапии, а также увеличением доли тяжелого псориаза, приводящего к значительному снижению качества жизни и ассоциации с коморбидной патологией [6].

Изучение истории развития учения о патогенезе псориаза

В данное время активно изучается взаимосвязь системного воспаления при псориазе и коморбидности. В начале 80-х гг. прошлого столетия псориаз рассматривали лишь как дерматоз, характеризующийся избыточной пролиферацией кератиноцитов [7].

В последующем было доказано влияние иммуносупрессии на динамику псориаза, что позволило рассматривать данное заболевание как системное иммуноопосредованное. В дальнейшем была открыта ключевая роль Th17-лимфоцитов, интерлейкин (ИЛ) 23 – сигнального пути и ИЛ-17A в патогенезе псориаза и псориатического артрита, что обусловило возникновение воспалительного процесса, управляемого цитокинами [8]. Так, современная модель псориаза учитывает генетическую составляющую, которая при воздействии триггерных факторов реализуется типичными кожными проявлениями, при этом возможны наличие различных генотипических вариантов псориаза и ассоциация с коморбидной патологией. При псориазе отмечается активация генов, кодирующих рецептор ИЛ-23 (ИЛ-23R), ИЛ-12 (ИЛ-12R), кластер генов ИЛ-4 – ИЛ-13, белок 313 (ZNF313), CDKAL1, PTPN 22, TNFAIP3 и ERAP1 [9].

В спектре механизмов иммунопатогенеза заболевания особого внимания заслуживает патологическая активация Th17-типа иммунного ответа, связанная с дисбалансом синтеза цитокинов, формирующих ось ИЛ-23/ИЛ-17 [10–12].

ИЛ-23 относится к семейству ИЛ-12-цитокинов, включающему (наряду с ИЛ-12 и ИЛ-23) ИЛ-27, ИЛ-35 и ИЛ-39, и играет ключевую роль в дифференцировке и пролиферации Th17-клеток. Несмотря принадлежность к одному семейству цитокинов, ИЛ-12 и ИЛ-23 играют различную роль в регуляции иммунного ответа. ИЛ-12 стимулирует поляризацию антиген-активированных наивных CD4⁺, CD8⁺ Т-клеток и покоящихся Т-клеток памяти в направлении Th1-иммунного ответа, характеризующегося синтезом интерферона (ИФН) γ, а ИЛ-23 индуцирует и поддерживает Th17-тип иммунного ответа. Имеется предположение, что оси ИЛ-17/ИЛ-23 принадлежит более важная роль в развитии аутоиммунной патологии, чем оси ИЛ-12/ИФН-γ [13, 14].

Семейство ИЛ-17 – это маркерные цитокины, отражающие активацию оси ИЛ-23/ИЛ-17. К ним относятся шесть цитокинов: ИЛ-17А, ИЛ-17В, ИЛ-17С, ИЛ-17D, ИЛ-17Е (ИЛ-25) и ИЛ-17F [15, 16].

Наиболее мощной провоспалительной активностью обладает ИЛ-17А, а также ИЛ-17F. ИЛ-17В, ИЛ-17С и ИЛ-17D также классифицируются как провоспалительные цитокины, а ИЛ-17Е (еще известный как ИЛ-25), напротив, участвует в генерации Th2-клеток и ингибирует активацию Th17-клеток [17, 18].

Особенности клинической картины псориаза

Различные клинические формы распространения псориаза охватывают большую часть мирового населения, что подтверждается официальной статистикой. Псориазом во всем мире страдает более 125 млн человек [19–21]. Бляшечный псориаз является наиболее распространенной его клинической формой. Для нее характерно наличие резко отграниченных эритематозных бляшек с серебристо-белым мелкопластинчатым шелушением на поверхности. Частота встречаемости данной формы псориаза составляет около 90% случаев [22].

Для оценки степени тяжести и выраженности клинических проявлений псориаза чаще всего применяют валидированные индексы BSA (Body Surface Area) и PASI (Psoriasis Area Severity Index), значение которых также позволяет оценить эффект от проводимой терапии [23].

Проявления псориаза могут в значительной мере варьировать по морфологии и степени тяжести, при этом легкие формы заболевания могут ограничиваться несколькими локальными повреждениями на коже пациента, а тяжелые (около 30% случаев) сопровождаются поражением значительной части поверхности тела. Встречаются также тяжелые, резистентные к терапии, атипичные формы заболевания, значимо влияющие на качество жизни пациентов (пустулезная и экссудативная формы, псориатическая эритродермия и др.), что в ряде случаев приводит к инвалидизации больного (около 1% пациентов с псориазом) [24–26].

В зависимости от клинической картины и расположения пустул можно выделить генерализованные и локализованные варианты пустулезного псориаза [27, 28].

Иммуноопосредованные воспалительные реакции, связанные с псориазом, не ограничены только кожей и часто сопровождаются поражением суставов (псориатический артрит (ПсА)), которое встречается почти у 40% больных с псориатическим поражением кожи [29]. Данные состояния обуславливают растущее число сопутствующих коморбидных состояний, включая кардиоваскулярные заболевания, инсульт, метаболический синдром, хронические заболевания почек, заболевания органов ЖКТ, аффективные расстройства и злокачественные новообразования [30].

Среди клинических маркеров артрита особая роль отведена поражению ногтевых пластин – псориатической ониходистрофии, которая наблюдается у 40–68% пациентов с бляшечной формой псориаза и у 50–80% больных ПсА [31].

Данные проведенных исследований указывают на то, что поражение ногтей при ПсА является предиктором развития не только периферического артрита, но и аксиального поражения. Эти результаты сопоставимы с данными регистра CORRONA, в котором отмечено, что у пациентов, имевших аксиальное поражение, выявлено более тяжелое поражение ногтевых пластин. Согласно данным Общероссийского регистра больных ПсА, пациентам с псориазом ногтей чаще, чем в группе больных без ониходистрофии, был установлен диагноз «псориатический спондилит» [32, 33].

Особенности терапии псориаза

На сегодняшний день ни один из предлагаемых методов терапии не позволяет достичь полного излечения больных псориазом.

Кроме этого, в зависимости от формы поражения (с преимущественно кожным и/или суставным синдромом) бывает сложно определиться с конкретным препаратом для терапии. Действие наружных, а тем более системных препаратов трудно прогнозировать. Лекарственные препараты одной фармакотерапевтической группы могут вызывать разрешение клинической симптоматики у одних пациентов и быть неэффективными у других [34].

В настоящее время нет единой тактики оптимального лечения пациента. Выбор терапии системными таргетными препаратами происходит эмпирическим путем на основе личного опыта врача, предшествующей когда-либо эффективной/неэффективной терапии, а также доступности медикаментов. Такой подход не позволяет добиться доказательного улучшения состояния пациента. Отсутствие эффекта от терапии генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) наблюдалось при лечении этанерцептом в 22–28%, адалимумабом – в 10–20%, инфликсимабом – в 14–20%, устекинумабом – в 3–7% случаев. Таким образом, выбор различных системных препаратов не всегда может определяться только оценкой тяжести высыпаний и сопутствующей патологией, что актуализирует поиск новых методологических подходов к выбору биологической терапии [35].

Результаты клинических исследований показывают, что лечение больных псориазом ГИБП не позволяет добиться полного и стойкого разрешения высыпаний у всех пациентов. Это сказывается на снижении качества жизни таких больных, что дает толчок к разработке новых подходов к таргетной терапии. Данные исследования позволят доказательно осуществлять выбор препарата, основанного на клинико-морфологических особенностях организма [36, 37].

С появлением новых классов ГИБП сформировалась концепция «лечения до достижения цели», в соответствии с которой отмечается важность достижения чистой или почти чистой кожи как цели терапии псориаза, так как исследования показали, что достижение чистой или почти чистой кожи (PASI 90, 100) коррелирует с более высокими показателями качества жизни. Концепция сводится к длительному назначению высокоэффективных и безопасных средств (методов) терапии, имеющих высокий уровень доказательности в медицине (A, B) [38].

Среди всех ГИБП наиболее изучен гуселькумаб. Кроме этого, он является первым препаратом для лечения псориаза средней и тяжелой степени, который имеет направленное действие на субъединицу p19 ИЛ-23 и является первым препаратом этого класса, разрешенным к применению при ПсА. При лечении гуселькумабом эффективность терапии у пациентов с псориазом ассоциировалась со снижением концентрации ИЛ-17А, ИЛ-17F, ИЛ-22 и ИЛ-21, в то время как обострение после отмены терапии – с увеличением концентрации этих цитокинов [39].

Исследования VOYAGE у пациентов с бляшечным псориазом средней и тяжелой степени [40, 41] выявили, что гуселькумаб обладает большей эффективностью при сходных нежелательных явлениях при дозировке 100 мг каждые восемь недель по сравнению с адалимумабом. В объединенных исследованиях VOYAGE 1 и VOYAGE 2 была продемонстрирована одинаковая эффективность лечения легких пациентов гуселькумабом и адалимумабом.

В двойном слепом рандомизированном исследовании III фазы NAVIGATE оценивали эффективность гуселькумаба у пациентов с псориазом средней и тяжелой степени, которые адекватно не ответили на терапию устекинумабом (ингибитором ИЛ-12/23). К 16-й неделе терапии по результатам исследования гуселькумаб был более эффективным [42].

В исследовании ECLIPSE у пациентов с бляшечным псориазом средней и тяжелой степени долгосрочная эффективность лечения гуселькумабом была выше, чем секукинумабом [43].

В рандомизированном двойном слепом исследовании фазы IV IXORA-R иксекизумаб, ингибитор ИЛ-17, сравнивали с гуселькумабом у пациентов со средним и тяжелым псориазом, в результате чего было доказано, что иксекизумаб более эффективен, чем гуселькумаб, на первой неделе лечения, а к 24-й неделе эффективность лечения имела схожие показатели [44].

При сравнении различных ГИБП необходимо учитывать безопасность их применения. Среди нежелательных явлений в фазу I можно выделить зуд, фолликулит, назофарингит и эритему в месте инъекции [45]. Исследования фазы II позволили выявить возникающие инфекционные процессы и сердечно-сосудистые осложнения [46]. Данные побочные эффекты сохраняются к началу фазы III.

Исследования фазы III препаратов гуселькумаб, адалимумаб, секукинумаб, иксекизумаб выявили также сопоставимую частоту вышеуказанных побочных эффектов [40, 41].

В клинической практике одним из основных показателей эффективности применения ГИБП является «выживаемость» терапии. Применение гуселькумаба обеспечивает длительный и стойкий эффект. Так, достижение PASI 90 и PASI 100 на первом, втором, третьем и четвертом годах терапии составляет 80,6; 83,3; 84,0; 84,3 и 49,7; 51,8; 51,8; 57,1% соответственно [47].

В отношении других препаратов тоже был проведен ряд исследований. В сентябре 2020 г. препарат нетакимаб был одобрен Минздравом России для лечения бляшечного псориаза и активного псориатического артрита у взрослых пациентов. Исследования рисанкизумаба фазы III при псориазе, болезни Крона и псориатическом артрите продолжаются [48]. Рисанкизумаб показан для лечения бляшечного псориаза среднетяжелой и тяжелой степени у взрослых пациентов, а также в качестве монотерапии или в комбинации с базисными противовоспалительными препаратами для лечения активного ПсА у взрослых пациентов [49]. Опубликован ряд работ, доказывающих высокую эффективность нетакимаба в отношении псориатической ониходистрофии на примере серии клинических случаев [50].

В Японии для терапии генерализованного пустулезного псориаза у взрослых пациентов одобрены секукинумаб, иксекизумаб, гуселькумаб и бродалумаб [51].

Заключение

Современные тенденции назначения препаратов диктуют требования по внедрению в клиническую практику доказательной медицины. Назначение ГИБП у пациентов с конкретным кожным и/или суставным синдромами должно базироваться на значительной выборке пациентов с определенной нозологией и формой тяжести заболевания. Имеющиеся на сегодняшний день исследования демонстрируют лишь эффективность применения каждого из препаратов с целью улучшения их коммерческих свойств на рынке относительно друг друга. Следовательно, дальнейшие исследования должны быть направлены на упрощение работы врача-дерматовенеролога с целью стойкого клинического улучшения состояния здоровья конкретной нозологии и формы тяжести. Препаратом выбора у конкретного пациента должен являться тот, который способен оказывать действие на максимальное число клинических доменов с учетом предпочтений доктора, предыдущей/сопутствующей терапии, а также долгосрочной перспективы на улучшение качества жизни и выживаемость. По причине сходства побочных эффектов различных ГИБП в отношении каждого из них должна быть определена длительность терапии, при которой появилась возможность минимизировать побочные эффекты и добиться стойкой эффективности проводимой терапии. 

Работа выполнена без спонсорской поддержки.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.