количество статей
4757
вход
Исследования

Современный взгляд на перспективы терапии неалкогольной жировой болезни печени

С.Н. Мехтиев
О.А. Мехтиева
ПолиКлиника «Эксперт», Санкт-Петербург СПбГМУ им. И.П. Павлова
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Гастроэнтерология" №2
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии

Неалкогольная жировая болезнь печени (НЖБП) является самой частой причиной  нарушения функционального состояния печени на Земле. В большинстве случаев эта проблема формируется в виде хронического синдрома цитолиза, не связанного с вирусным, аутоиммунным и алкогольным поражением печени. Значительный интерес к НЖБП обусловлен рядом причин. Одной из них являются результаты нескольких исследований, опровергающих высказанное ранее утверждение о доброкачественном течении заболевания [1, 3, 5, 7, 11]. 

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: печень, терапия, жировая болезнь, цитолиз, цирроз, билирубин

Неалкогольная жировая болезнь печени (НЖБП) является самой частой причиной  нарушения функционального состояния печени на Земле. В большинстве случаев эта проблема формируется в виде хронического синдрома цитолиза, не связанного с вирусным, аутоиммунным и алкогольным поражением печени. Значительный интерес к НЖБП обусловлен рядом причин. Одной из них являются результаты нескольких исследований, опровергающих высказанное ранее утверждение о доброкачественном течении заболевания [1, 3, 5, 7, 11]. 

Таблица 1. Динамика клинических проявлений НАСГ, n, %
Таблица 1. Динамика клинических проявлений НАСГ, n, %
Рис. 1. Динамика показателей липидного спектра на фоне лечения у пациентов с НАСГ
Рис. 1. Динамика показателей липидного спектра на фоне лечения у пациентов с НАСГ
Рис. 2. Динамика степени стеатоза по данным гистологического исследования у пациентов с НАСГ на фоне лечения
Рис. 2. Динамика степени стеатоза по данным гистологического исследования у пациентов с НАСГ на фоне лечения
Рис. 3. Динамика степени активности гепатита по данным гистологического исследования у пациентов с НАСГ на фоне лечения
Рис. 3. Динамика степени активности гепатита по данным гистологического исследования у пациентов с НАСГ на фоне лечения
Таблица 2. Динамика показателей цитолитического и холестатического синдромов у пациентов с НАСГ на фоне лечения, М ± m
Таблица 2. Динамика показателей цитолитического и холестатического синдромов у пациентов с НАСГ на фоне лечения, М ± m
Рис. 4. Динамика стадии фиброза печени по данным гистологического исследования у пациентов с НАСГ на фоне лечения
Рис. 4. Динамика стадии фиброза печени по данным гистологического исследования у пациентов с НАСГ на фоне лечения

Согласно определению Американской ассоциации гастроэнтерологов, НЖБП представляет спектр гистологических изменений, включающих жировой гепатоз (ЖГ),  неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), стеатогепатит с фиброзом и цирроз печени, общей характеристикой которых является отсутствие употребления алкоголя в гепатотоксичных дозах (менее 20–40 г этанола в сутки) [1].

На сегодняшний день установлено, что выявление НЖБП связано с более высоким риском летального исхода не только от осложнений тяжелых форм заболевания печени, но и значимой угрозой возникновения сердечно-сосудистых катастроф (ССК), способных привести к  инвалидизации и смерти пациента. Частота последних, по мнению экспертов, при активной форме заболевания – неалкогольном стеатогепатите (НАСГ) – может увеличиваться в 3 и более раз.

Высокий риск ССК у больных НЖБП укладывается в рамки общепризнанного мнения о том, что НЖБП представляет один из компонентов метаболического синдрома (МС), клиническая значимость которого заключается в значительном ускорении развития и прогрессирования атеросклеротического поражения сосудов и, что еще более важно, манифестации системной эндотелиальной дисфункции.

Отдельной проблемой является то, что общепринятых стандартов диагностики и лечения этой нозологической формы нет.

Эпидемиология

Распространенность НЖБП в популяции неизвестна, поскольку  в большинстве исследований для верификации диагноза используются биохимическая оценка функционального состояния печени, визуализационные методы (ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) печени). Исследования, где подтверждение диагноза осуществлялось на основании данных пункционной биопсии печени, как правило, проводились в определенных узких субпопуляциях, например у пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа и ожирением.

Приблизительная распространенность НЖБП колеблется от 10 до 40%, тогда как частота НАСГ составляет 2–6% [2–6]. Наибольшая вероятность развития НЖБП зарегистрирована в группе лиц с МС. Частота НЖБП у больных СД 2 типа и ожирением, по данным различных исследований, варьирует от 70 до 96%. При этом СД 2 типа был отмечен у 10–75%, ожирение – у 30–100%, гипертриглицеридемия – у 20–92% пациентов с НЖБП [1–9].  Само по себе сочетание диабета и избыточной массы тела повышает риск развития НЖБП. При популяционном обследовании лиц с ожирением и СД 2 типа стеатоз печени был обнаружен у 100% пациентов, у 50% выявлялся НАСГ, а у 19% – цирроз печени [7].

Несмотря на то, что крупнокапельная жировая дистрофия гепатоцитов чаще  выявляется при СД 2 типа и ожирении,  у здоровых людей также могут обнаруживаться признаки НЖБП. Так, в США у 20% молодых лиц, рассматриваемых в качестве потенциальных доноров для трансплантации печени, были выявлены признаки НЖБП, а при  проведении аутопсии жертв автокатастроф у 2,7% человек с нормальным весом обнаруживался НАСГ [1].

Следует заметить, что НЖБП встречается во всех возрастных группах, включая примерно 4% детей с нормальной массой тела и 22–53% детей с ожирением [1, 2, 7]. Однако чаще всего НЖБП, независимо от пола, выявляется в возрасте 40–60 лет [8, 9].

Этиология

Развитие НЖБП может носить первичный характер и быть следствием синдрома инсулинорезистентности (ИР), как и другие компоненты МС. Кроме того,  причиной НЖБП может быть  быстрое снижение массы тела вследствие  голодания и после таких хирургических вмешательств, как гастропластика, еюноилеальное шунтирование,  обширная резекция тощей кишки. К другим факторам, способствующим НЖБП, могут быть отнесены такие заболевания, как липодистрофии, абетолипопротеинемия, болезнь Вебера-Крисчена, синдром избыточной бактериальной    пролиферации в тонкой кишке, СПИД [3–7].

Патогенез

Модель патогенеза НЖБП включает два основных этапа – «толчка» заболевания [12]. Первый связан с развитием ЖГ и синдромом ИР. Второй манифестирует в результате окислительного стресса, индуцируемого воздействием биологически активных веществ (свободных жирных кислот (СЖК), фактора некроза опухоли α (TNF-α), лептина и др.) на измененные вследствие стеатоза гепатоциты [11].  Образовавшиеся в результате окислительного стресса  реактивные фракции кислорода (РФК) индуцируют перекисное окисление липидов (ПОЛ) клеточных мембран, дегенерацию и некроз гепатоцитов, клеточный апоптоз, экспрессию провоспалительных цитокинов, активацию звездчатых клеток (ЗКП) с последующим развитием воспаления и фиброза в ткани печени [7, 12].  Запуск воспалительных реакций осуществляется через активацию фактора транскрипции NF-kB (ядерный транскрипционный фактор kB), который отвечает за экспрессию генов целого ряда провоспалительных факторов (интерлейкины 2, 6, 8, внутриклеточная молекула адгезии 1 (ICAM 1),  цитокин-индуцируемый хемоаттрактант нейтрофилов и др.)  и ферментов (липоксигеназа, циклооксигеназа, iNOS (индуцируемая NO синтаза)) [7, 11, 12].  При этом  воспаление становится дополнительным источником свободных радикалов в печени,  усиливая окислительный стресс и способствуя развитию фиброзных изменений [11].

Клиника и диагностика НЖБП

Как  правило, для НЖБП характерно бессимптомное течение. Жалобы, предъявляемые пациентами, неспецифичны. Наиболее частыми симптомами при НЖБП являются астения,  неопределенный дискомфорт в правом верхнем квадранте живота. Появление кожного зуда, анорексии, диспепсического синдрома, наряду с развитием симптомокомплекса портальной гипертензии, свидетельствуют о далеко зашедшей стадии НАСГ [33]. Развитие цирроза печени характеризуется появлением асцита, печеночной энцефалопатии [1, 4].

При объективном осмотре пациентов с НЖБП обращают на себя внимание гепатомегалия, которая встречается у 50–75% больных, и спленомегалия, выявляемая у 25% больных [1, 2, 4, 5, 7].  Ожирение или избыточная масса тела отмечена у 30–100% пациентов с НАСГ [3, 6, 8, 9].

При лабораторном исследовании выявляются следующие характерные для НЖБП изменения:

  • активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) не более чем в 4–5 раз отмечено у 50–90% больных,  индекс АСТ/АЛТ не более 2,  чаще повышена активность АЛТ [1,  7];
  • активности щелочной фосфатазы (ЩФ), гаммглютамилтранспептидазы (ГГТП) –  не более чем у 50% больных [1, 4, 7];
  • у 20–92% больных [5–9];
  • нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) или СД 2 типа) – у 30–50% больных [1–3, 7–9];
  • гипоальбуминемия, повышение билирубина, увеличение протромбинового времени  у пациентов с далеко зашедшей стадией НАСГ [4, 7];
  • метаболизма железа (повышение уровня ферритина и насыщения трансферрина сыворотки) [3, 14].

Инструментальные методы (УЗИ, КТ, МРТ) дают возможность верифицировать гепатомегалию, косвенно оценить степень стеатоза печени и зарегистрировать формирование портальной гипертензии. УЗИ является самым недорогим инструментальным методом диагностики стеатоза печени.

Визуализационные методы диагностики  при всей своей информативности не позволяют оценить наличие  признаков стеатогепатита, степень НАСГ и стадию фиброза печени [15, 16]. Поэтому с целью верификации диагноза необходимо проведение пункционной биопсии. 

Проведение пункционной биопсии печени  у больных с подозрением на НЖБП и особенно НАСГ  может быть рекомендовано:

  • в возрасте старше 45 лет с хроническим синдромом цитолиза неустановленной этиологии;
  • с хроническим синдромом цитолиза неустановленной этиологии и по крайней мере с двумя проявлениями МС независимо от возраста [13].

Морфологическая картина печени

Понятие НЖБП объединяет спектр морфологических изменений печени, каждое из которых имеет свои характерные черты.  Основными морфологическими критериями НЖБП являются:

  • стеатоз, преимущественно в 3-й зоне ацинуса, характеризующийся наличием крупных липидных капель в цитоплазме со смещением ядра к периферии дольки;
  • дистрофия гепатоцитов;
  • лобулярное воспаление, преимущественно представленное полиморфно-ядерными лейкоцитами, мононуклеарами;
  • фиброз в 3-й зоне ацинуса [3, 7, 10, 17].

Помимо основных признаков при НЖБП  могут обнаруживаться: гликогеноз ядер 1-й зоны, липогранулемы в дольках, ацидофильные тельца или PAS-позитивные глобулы в клетках Купфера, жировые кисты, тельца Маллори в гепатоцитах с баллонной дистрофией преимущественно в 3-й зоне ацинуса, отложения железа в гепатоцитах 1-й зоны или рассеянные вдоль синусоид, мегамитохондрии в гепатоцитах. Нехарактерными для НЖБП являются мелкокапельный стеатоз,  вено-окклюзионные повреждения, флебосклероз, перивенулярный фиброз, преобладание портального воспаления или фиброза, острый или хронический холестаз [17].

Течение НЖБП

Ранее принято было считать, что НЖБП протекает доброкачественно. Однако последние исследования показали, что пациенты с НЖБП имеют более высокий риск летального исхода, чем в общей популяции, что обусловлено прогрессированием поражения печени и развитием ССК [5, 18]. 

Высокий риск ССК у пациентов с НЖБП подтверждается рядом данных, указывающих на большую выраженность субклинических  признаков атеросклероза. Одним из таких показателей является толщина интимы (ТИ) сонной артерии,  достоверное увеличение которой было  обнаружено у больных НЖБП  по сравнению с группой здоровых лиц [19–21]. При этом  у пациентов с НАСГ  увеличение ТИ сонной артерии было более выраженным, чем у больных НЖБП без воспалительно-деструктивных изменений,  и, что более важно, гистологическая степень НЖБП влияла на ТИ сонной артерии, независимо от таких классических факторов риска атеросклероза, как ИР и компоненты МС [22, 23]. Полученные данные подтверждаются  также популяционным исследованием, продемонстрировавшим у больных НЖБП  более высокую встречаемость атеросклеротических бляшек в сонной артерии,  чем в группе здоровых [24].

Другим субклиническим признаком атеросклероза, обнаруженным у пациентов с НЖБП, стало выявление  эндотелиальной дисфункции.  Ряд работ продемонстрировал  значимое снижение  эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии  у больных НЖБП  как с СД 2 типа,  так и без  него. При этом снижение данного показателя коррелировало со степенью морфологических изменений в печени  независимо от пола, возраста пациентов,   выраженности ИР и других компонентов МС [25, 26] .

Тем не менее факторы, способствующие прогрессированию НЖБП с развитием гепатита и цирроза печени, требуют уточнения.  В качестве основных предикторов прогрессирования заболевания рассматривается возраст старше 45 лет, мужской пол, ожирение и СД 2 типа. Это было продемонстрировано в двух исследованиях, в которых были проанализированы 187 человек с криптогенным циррозом печени: 73% из этой группы страдали одновременно ожирением и СД 2 типа [27, 28].

Возраст является не менее важным фактором риска. Так, в клинике Mayo было показано, что фиброз развивается лишь у 4% больных  моложе 45 лет, а у пациентов с нормальной массой тела моложе 45 лет не было зарегистрировано ни одного случая фиброза [28].

Анализ 105 больных НЖБП, подвергнувшихся пункционной биопсии, выявил факторы, способствующие развитию НАСГ:

  • артериальная гипертензия;
  • индекс ИР;
  • активность АЛТ.

Сочетание этих 2 или 3 критериев позволяет прогнозировать прогрессирование заболевания с формированием НАСГ (чувствительность и специфичность при этом составляют 80 и 89% соответственно) [29].

При аналогичном исследовании с морфологическим контролем были установлены предикторы  формирования фиброза у больных НЖБП:

  • массы тела 28 кг/м2 и более;
  • старше 50 лет;
  • активности АЛТ более чем в 2 раза;
  • триглицеридов (ТГ) более 1,7 ммоль/л.

Выявление менее 2 критериев позволяет со 100-процентной уверенностью исключить возможное развитие фиброза и цирроза печени [30].

Лечение НЖБП

В настоящее время все лечебные мероприятия, используемые в терапии больных НЖБП,  можно классифицировать в зависимости от патогенеза заболевания.

  1. Лечение синдрома ИР (МС):
  • снижение массы тела (диета и физические нагрузки);
  • чувствительности  клеточных рецепторов к инсулину (метформин, тиазолидиндионы);
  • уровня ТГ (фибраты, статины);
  • концентрации   TNF-α  (пентоксифиллин) [31].
  1. Лечение окислительного стресса:
  • антиоксиданты и гепатопротекторы (витамин Е,  силимарин, бетаин,   N-ацетилцистеин,  урсодеоксихолевая  кислота,  α-липоевая кислота (АЛК));
  • трансплантация печени.

Снижение массы тела

Снижение массы тела оказывает положительный эффект на течение НЖБП, так как приводит к уменьшению ИР, увеличивает утилизацию глюкозы клетками, ингибирует окисление липидов. Снижение массы тела  только на 5–10% уже приводит к уменьшению гепатоспленомегалии, симптомов НЖБП и активности АЛТ, АСТ и, как правило, коррелирует с уменьшением стеатоза печени [9, 13, 32, 33].   Однако стоит помнить, что быстрая потеря веса может привести к развитию «острого» НАСГ с формированием портального фиброза, центральных некрозов на фоне значительного повышения воспалительной активности за счет увеличения поступления СЖК в печень [9, 34]. Наиболее актуальна эта проблема для использования хирургических методов лечения (гастропластика, еюноилеальное шунтирование, обширная резекция тощей кишки) у пациентов с НЖБП и ожирением. Это связано с тем, что после подобных оперативных вмешательств вероятность слишком быстрой потери веса, способствующей прогрессированию НАСГ с формированием цирроза и печеночной недостаточности, очень высока.  Наиболее опасным с точки зрения  развития «острого» НАСГ  считается метод еюноилеального шунтирования [9, 35].  Поэтому в настоящее время у  пациентов с резко выраженным ожирением (индекс массы тела (ИМТ) более 40 кг/м2)  предпочтение отдается методу гастропластики  и лапароскопическому бандажированию желудка [35, 36].  Доказано, что для больных ожирением и НЖБП безопасным и эффективным является снижение массы тела на 500 г в неделю для детей и на 1600 г в неделю для взрослых [34].

В настоящее время  активно обсуждается использование в лечении НЖБП и ожирения препаратов, которые применяются в медицине для снижения веса, в частности орлистата.

Физическая активность

Обязательным условием лечения больных НЖБП является физическая нагрузка. Она оказывает положительный эффект на снижение массы тела и чувствительность к инсулину, при этом увеличивает поступление СЖК в мышечную ткань, где происходит их окисление, тем самым обеспечивается уменьшение ИР.  Степень снижения ИР, как правило, коррелирует с интенсивностью физических упражнений, которые рекомендуется проводить не менее 3 раз в неделю, общей продолжительностью 8–10 часов. Однако не у всех пациентов физическая нагрузка приводит к уменьшению массы тела и улучшению показателей липидного обмена. Поэтому сочетание гипокалорийной диеты и физической нагрузки у больных НЖБП является не только базисной терапией заболевания, но и важным диагностическим фактором. Так, при отсутствии нормализации воспалительных изменений в печени на фоне соблюдения диетических рекомендаций и активного образа жизни  необходимо дифференцировать другие заболевания печени [1].

Для больных СД 2 типа и НЖБП важным остается хороший метаболический контроль (оптимальными считаются нормальные уровни гликемии натощак и после еды).

Лекарственная терапия

Для уменьшения ИР у пациентов с НЖБП могут быть использованы препараты,   широко применяемые  в диабетологии для лечения СД 2 типа. Одним из таких средств является метформин.  Его  положительные эффекты  на состояние печени обусловлены  следующими механизмами  действия:

  •  уменьшение  продукции глюкозы в печени за счет подавления глюконеогенеза и окисления липидов и СЖК;
  •  повышение чувствительности периферических тканей к инсулину на 18–50% путем усиления связывания инсулина с рецепторами, нормализации активности тирозинкиназы, улучшения транспорта глюкозы белками – переносчиками ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4;
  • анорексигенный эффект периферического типа;
  • снижение концентрации ТГ в плазме;
  • подавление липолиза в жировой ткани;
  • подавление экспрессии TNF-α в печени [37].

В двух исследованиях назначение метформина в суточной дозе 1500 мг больным с НАСГ в течение 4–6 месяцев привело к снижению массы тела, нормализации активности трансаминаз, уменьшению размеров печени, снижению концентраций в крови ТГ и холестерина.  Эти результаты были связаны с уменьшением явлений ИР у наблюдаемых пациентов [38, 39]. Назначение метформина в суточной дозе 1000 мг на протяжении 24 недель приводило к снижению показателей цитолитического синдрома, индекса ИР (НОМА) и уменьшению стеатоза печени по данным МРТ [40]. Однако  не существует единого мнения о влиянии метформина на морфологические изменения в печени у пациентов с НЖБП, поскольку не во всех исследованиях были получены данные, подтверждающие положительное действие метформина на показатели воспаления и фиброза [14]. Анализ работ по изучению эффективности метформина у больных НЖБП, проведенных до настоящего времени, показал,  что полученных в них  данных недостаточно для стандартизации назначения метформина в качестве одного из базисных  препаратов в лечении НЖБП [38].  

Кроме этого, метформин не рекомендуется применять у пациентов с далеко зашедшими формами НЖБП,  протекающими с синдромом печеночной недостаточности, из-за риска развития лактат ацидоза [41].  Наблюдались также случаи идиосинкразической гепатотоксичности метформина с развитием острого гепатита  на фоне его приема [38].     

Вторая группа лекарственных средств,  влияющих на ИР у пациентов с НАСГ, представлена тиазолидиндионами (пиоглитазон, розиглитазон). Эти препараты, действуя через ядерные PPAR-γ, изменяют транскрипцию генов, регулирующих метаболизм глюкозы и липидов, что в присутствии эндогенного инсулина приводит к повышению захвата глюкозы периферическими  тканями, снижению глюконеогенеза  в печени, уменьшению липолиза, снижению концентрации в плазме крови ТГ и СЖК. Активация PPAR-γ в ЗКП тормозит синтез коллагена и фиброгенез in vitro и  in vivo [42]. Таким образом, агонисты PPAR-γ могут найти применение в лечении НЖБП благодаря своим механизмам действия. Есть сообщения об улучшении биохимических показателей крови, уменьшении воспаления и стеатоза в печени у пациентов  с НАСГ, принимавших  тиазолидиндионы в течение 3–12 месяцев [13, 38, 43]. Но в целом вопрос применения  этой группы препаратов у больных НЖБП требует проведения дальнейших  исследований. 

Учитывая патогенез заболевания, у пациентов с НЖБП может оказаться эффективным применение гиполипидемических средств, снижающих уровень ТГ.  К таким препаратам относятся, в первую очередь, фибраты. Однако не существует общепринятого мнения в отношении их применения  у пациентов  с НЖБП.  В проспективном рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании было отмечено снижение уровня ТГ, нормализация биохимических показателей крови у пациентов с НАСГ, принимавших гемофиброзил в течение 4 недель [44]. В другой работе была продемонстрирована неэффективность клофибрата [45]. Несмотря на кажущуюся безопасность этих препаратов, не следует забывать о возможности развития фибрат-индуцированных  гепатитов.  Есть данные о применении у больных НАСГ статинов, в частности аторвастатина.  Его назначение пациентам с НАСГ и дислипидемией в дозе 10 мг в сутки в течение 38 недель  было связано с достоверным снижением активности АЛТ, ГГТП,  уровней общего холестерина и ТГ, а также с гистологическим уменьшением  степени стеатоза. При этом не было получено положительной динамики воспалительных изменений и фиброза [46].

Назначение антиоксидантов у больных НЖБП оправдано наличием такого важного патогенетического звена в развитии НАСГ, как окислительный стресс, однако имеющихся данных недостаточно, для того чтобы оценить эффективность того или иного препарата.

Применение при НЖБП урсодеоксихолевой кислоты, обладающей цитопротектив-ным, иммуномодулирующим и антиапоптозным эффектами, в дозе 13–15 мг/кг/сут в течение года оказало положительное влияние на биохимические показатели и стеатоз, но ее влияние на гистологические характеристики НАСГ требуют дальнейшего изучения [45].

Давно известно, что АЛК является мощным антиоксидантом, обладая рядом эффектов, способствующих нормализации метаболических процессов в печени:

  • повышение содержания детоксицирующих субстанций в гепатоците (глутатион, цистеин);
  • подавление ПОЛ;
  • восстановление структур и функций мембран гепатоцитов;
  • повышение окисления жирных кислот и ацетата (предупреждение развития стеатоза гепатоцитов);
  • снижение продукции провоспалительных цитокинов;
  • антифибротический эффект [47].

Кроме этого, применение АЛК у пациентов с НЖБП оправдано ее влиянием на жировой и углеводный виды обменов,  что обусловлено торможением синтеза холестерина, подавлением высвобождения СЖК из жировой ткани и ускорением их окисления, а также усилением захвата и утилизации глюкозы клеткой через активацию глюкозных транспортеров и внутриклеточный транспорт глюкозы,  повышением чувствительности клеточных рецепторов к инсулину [47].

В целом отсутствие однозначных данных по вопросу использования того или иного препарата в лечении НАСГ требует разработки стандартов диагностики и лечения этого заболевания для практической медицины.

В связи с этим нами было проведено исследование по оценке эффективности комбинированной терапии метформином и АЛК у больных НАСГ.

Материалы и методы

В исследование было включено 29  пациентов с СД 2 типа и НАСГ (средний возраст 57,6 ± 0,6 лет, 16 мужчин, 13 женщин). Диагноз заболевания был подтвержден данными пункционной биопсии. Группы сравнения в данном исследовании не было ввиду сложности набора пациентов на инвазивное исследование.

Адекватный метаболический контроль был достигнут диетой и приемом метформина (препарат Сиофор производства «Берлин-Хеми», Германия) в индивидуально подобранной дозировке до начала исследования (гликозилированный гемоглобин менее 6,5%).

Всем пациентам проводился курс АЛК (препарат Берлитион производства «Берлин-Хеми», Германия): по 600 мг Берлитиона внутривенно капельно ежедневно в течение 14 дней, в дальнейшем пероральный прием препарата в суточной дозе 600 мг однократно  в течение 6 месяцев.  Период наблюдения за больными составил 6 месяцев с проведением контрольных клинико-лабораторных, инструментальных исследований через 90 и 180 дней.

На фоне проводимого лечения у большинства пациентов уже к 90-му дню наблюдения отмечался регресс клинических проявлений НАСГ, а к моменту окончания терапии в большинстве наблюдений отсутствовали клинические проявления болевого, диспепсического и астеновегетативного синдромов, практически полностью купировалась гепатомегалия (табл. 1).

На 90-й день приема препарата наблюдалось снижение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП и  уровня общего билирубина. Положительная динамика в изменении  биохимических показателей  сохранялась и к 180-му дню исследования (табл. 2). 

Не менее важной для пациентов с СД 2 типа явилась положительная динамика показателей углеводного и липидного обменов на фоне лечения Берлитионом. После 6-месячной терапии  у больных НАСГ было зарегистрировано  достоверное улучшение показателей углеводного обмена. Так, статистически достоверно снизились уровень глюкозы плазмы натощак (ГПН) на 0,6 ± 0,5 ммоль/л (с 6,1 ± 0,1 до 5,5 ± 0,06 ммоль/л), уровень гликозилированного гемоглобина (HbAc1) на 0,84 ± 0,07% (с 6,4 ± 0,1 до   5,6 ± 0,07) и показатель НОМА-IR на 2,4 ± 0,3 (с 6,9 ± 0,7 до 4,5 ± 0,2) (р < 0,05). Кроме того, наблюдалось  достоверное снижение уровня иммунореактивного инсулина (ИРИ) – на 7,1 ± 0,5 мкЕд/мл (с  25,1 ± 1,2 до 18,1 ± 0,7 мкЕд/мл).

Применение Берлитиона оказало положительное влияние на профиль липидов в сыворотке крови. В частности, на фоне проводимого лечения отмечалось статистиче­ски достоверное увеличение содержания липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) от исходного уровня на 44% (с 1,0 ± 0,04 до 1,44 ± 0,03 ммоль/л, р < 0,05). Наблюдалась общая тенденция в снижении уровней общего  холестерина, ТГ и ЛПНП.  Снижение уровня ТГ произошло  в среднем  в 1,5 раза по сравнению  с  исходными данными (с 2,8 ± 0,1 до 1,9 ± 0,06 ммоль/л, р < 0,05).  Уровень общего холестерина уменьшился  в среднем на 23% (с 7,4 ± 0,2 до 5,7 ммоль/л, р < 0,05), что  свидетельствовало о гиполипидемическом действии Берлитиона, связанном с угнетением синтеза эндогенного холестерина (рис. 1).

Влияние Берлитиона на уровень ЛПВП у больных данной категории имеет особое значение, так как этот показатель является одной из базисных характеристик метаболического синдрома. При этом применение комбинированного с Берлитионом лечения способствовало достоверному росту этого показателя, преимущественно за счет улучшения функционального состояния печени. Полученный эффект в перспективе может рассматриваться как отдельное направление терапии у пациентов НЖБП.

Наиболее важным в оценке эффективности проводимого лечения являлось повторное гистологическое исследование биоптатов печени, которое было выполнено у 21 пациента.  После окончания курса по результатам контрольной пункционной биопсии было установлено, что лечение  больных СД 2 типа и НАСГ Берлитионом сопровождалось значимым уменьшением степени стеатоза в печени. Так, отмечалось достоверное уменьшение 2-й и 3-й степени за счет возрастания 1-й (рис. 2).

Аналогично степени стеатоза была отмечена регрессия воспалительных изменений в печени, что выражалось в снижении активности деструктивного процесса (рис. 3).

Оценка стадии фиброзных изменений в печени свидетельствовала об отсутствии дальнейшего прогрессирования  фиброза и значимого увеличения числа пациентов с перипортальным фиброзом (рис. 4).

Результаты исследования показали положительное влияние комбинированной терапии Берлитионом и Сиофором не только на клинико-лабораторные синдромы у больных НАСГ, но и на степень морфологических изменений в печени, выраженность которых имеет значение как  для течения  НЖБП,  так  и  для  формирования системной ИР, являющейся основной причиной развития МС. Поэтому Берлитион, наряду с другими антиоксидантами,  может рассматриваться, как основной препарат базисной терапии НЖБП.

Таким образом, НЖБП представляет серьезную междисциплинарную проблему не только в разделе гепатологии, но и затрагивает интересы кардиологии и эндокринологии. Именно больные  СД 2 типа, ожирением и МС имеют наибольший риск развития НЖБП и связанных с ней осложнений в виде раннего атеросклероза и ССК. Одной из главных задач в изучении НЖБП должна стать разработка практических стандартов диагностики и лечения этого заболевания, направленных на улучшение качества жизни пациента и снижение риска летального исхода.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: печень, терапия, жировая болезнь, цитолиз, цирроз, билирубин

1. Sanyal A.J. AGA technical review on non-alcoholic fatty liver disease // Gastroenterology. 2002. Vol. 123. № 5. P. 1705–1725.
2. Adams L.A., Angulo P., Lindor K.D. Nonalcoholic fatty liver disease // CMAJ. 2005. Vol. 172. № 7. P. 899–905.
3. Bacon B.R., Farahvash M.J., Janney C.G., Neuschwander-Tetri B.A. Non-alcoholic steatohepatitis: an expanded clinical entity // Gastroenterology. 1994. Vol. 107. P. 1103–1109.
4. Ludwig J. et al. Nonalcoholic steatohepatitis // J. Gastroenterol. Hepatol. 1997. Vol. 12. P. 398–403.
5. Matteoni C.A., Younossi Z.M., Gramlich T. et al. Non-alcoholic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity // Gastroenterology. 1999. Vol. 116. P. 1413–1419.
6. Younossi Z.M. et al. Nonalcoholic fatty liver disease: An agenda for clinical research // Hepatology. 2002. Vol. 35. P. 746–752.
7. Angulo P. Non-alcoholic fatty liver disease // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 346. P. 1221–1231.
8. Diehl A.M., Goodman Z., Ishak K.G. Alcohollike liver disease in nonalcoholics: a clinical and histologic comparison with alcohol-induced liver disease // Gastroenterology. 1988. 95. P. 1056–1062.
9. Ludwig J. et al. Non-alcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease // Mayo Clin. Proc. 1980. Vol. 55. P. 434–438.
10. Powell E.E., Cooksley W.G., Hanson R. et al. The natural history of nonalcoholic steatohepatitis: a follow-up study of forty-two patients for up to 21 years // Hepatology. 1990. Vol. 11. P. 74–80.
11. Day C.P. Pathogenesis of steatohepatitis // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2002. Vol. 16. № 5. P. 663–678.
12. Solís Herruzo J.A., García Ruiz I., Pérez Carreras M., Muñoz Yagüe M.T. Non-alcoholic fatty liver disease. From insulin resistance to mitochondrial dysfunction // Rev. Esp. Enferm. Dig. 2006. Vol. 98. № 11. P. 844–874.
13. Oneta C.M., Dufour J.F. Non-alcoholic fatty liver disease: treatment options based on pathogenic considerations // Swiss Med. Wkly. 2002. Vol. 132. P. 493–505.
14. Nair S., Diehl A.M., Wiseman M. et al. Metformin in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a pilot open label trial // Aliment. Pharmacol. Ther. 2004. Vol. 20. № 1. P. 23–28.
15. Saadeh S., Younossi Z.M., Remer E.M. et al. The utility of radiological imaging in nonalcoholic fatty liver disease // Gastroenterology. 2002. Vol. 123. № 3. P. 745–750.
16. Saverymuttu S.H., Joseph A.E., Maxwell J.D. Ultrasound scanning in the detection of hepatic fibrosis and steatosis // Br. Med. J. (Clin. Res. Ed.). 1986. Vol. 292. P. 13–15.
17. Brunt E.M. Non-alcoholic steatohepatitis: definition and pathology // Sem. Liv. Dis. 2001. Vol. 21. P. 3–16.
18. Adams L.A., Lymp J.F., St. Sauver J. et. al. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study // Gastroenterology. 2005. Vol. 129. № 1. P. 113–121.
19. Brea A., Mosquera D., Martín E. et al. Non-alcoholic fatty liver disease is associated with carotid atherosclerosis: a case-control study // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2005. Vol. 25. № 5. P. 1045–1050.
20. Targher G., Bertolini L., Padovani R. et al. Non-alcoholic fatty liver disease is associated with carotid artery wall thickness in diet-controlled type 2 diabetic patients // J. Endocrinol. Invest. 2006. Vol. 29. № 1. P. 55–60.
21. Targher G., Bertolini L., Padovani R. et al. Relation of nonalcoholic hepatic steatosis to early carotid atherosclerosis in healthy men: role of visceral fat accumulation // Diabetes Care. 2004. Vol. 27. № 10. P. 2498–2500.
22. Targher G., Bertolini L., Padovani R. et al. Relations between carotid artery wall thickness and liver histology in subjects with non-alcoholic fatty liver disease // Diabetes Care. 2006. 29. № 6. 1325–1330.
23. O'Leary D.H., Polak J.F. Intima-media thickness: a tool for atherosclerosis imaging and event prediction // Am. J. Cardiol. 2002. Vol. 21. P. 18–21.
24. Volzke H., Robinson D.M., Kleine V. et al. Hepatic steatosis is associated with an increased risk of carotid atherosclerosis // World J. Gastroenterol. 2005. Vol. 11. № 12. P. 1848–1853.
25. Schindhelm R.K., Diamant M., Bakker S.J. et al. Liver alanine aminotransferase, insulin resistance and endothelial dysfunction in normotriglyceridaemic subjects with type 2 diabetes mellitus // Eur. J. Clin. Invest. 2005. Vol. 35. № 6. P. 369–374.
26. Villanova N., Moscatiello S., Ramilli S. et al. Endothelial dysfunction and cardiovascular risk profile in nonalcoholic fatty liver disease // Hepatology. 2005. Vol. 42. № 2. P. 473–480.
27. Poonawala A., Nair S.P., Thuluvath P.J. Prevalence of obesity and diabetes in patients with cryptogenic cirrhosis: a case-control study // Hepatology. 2000. Vol. 32. P. 689–692.
28. Angulo P., Keach J.C., Batts K.P., Lindor K.D. Independent predictors of liver fibrosis in patients with non-alcoholic steatohepatitis // Hepatology. 1999. Vol. 30. P. 1356–1362.
29. Dixon J.B., Bhathal P.S., O’Brien P.E. Non-alcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese // Gastroenterology. 2001. Vol. 121. P. 91–100.
30. Ratziu V., Giral P., Charlotte F. et al. Liver fibrosis in overweight patients // Gastroenterology. 2000. Vol. 118. P. 1117–1123.
31. Satapathy S.K., Sakhuja P., Malhotra V. et al. Beneficial effects of pentoxifylline on hepatic steatosis, fibrosis and necroinflammation in patients with non-alcoholic steatohepatitis // J. Gastroenterol. Hepatol. 2007. Vol. 22. № 5. P. 634–638.
32. Dixon J.B., Bhathal P.S. O'Brien P.E. Weight loss and non-alcoholic fatty liver disease: falls in gamma-glutamyl transferase concentrations are associated with histologic improvement // Obes. Surg. 2006. Vol. 16. № 10. P. 1278–1286.
33. Goodpaster B.H., Kelley D.E., Wing R.R. et al. Effects of weight loss on regional fat distribution and insulin sensitivity in obesity // Diabetes. 1999. Vol. 48. P. 839–847.
34. Andersen T., Gluud C., Franzman M.B., Christoffersen P. Hepatic effects of dietary weight loss in morbidly obese subjects // J. Hepatol. 1991. Vol. 12. P. 224–229.
35. Dixon J.B. Surgical treatment for obesity and its impact on non-alcoholic steatohepatitis // Clin. Liver Dis. 2007. Vol. 11. № 1. P. 141–154.
36. Furuya C.K., de Oliveira C.P., de Mello E.S. et al. Effects of bariatric surgery on non-alcoholic fatty liver disease: preliminary findings after 2 years // J. Gastroenterol. Hepatol. 2007. Vol. 22. № 4. P. 510–514.
37. Stumvoll M., Nurjhan N., Perriello G., Dailey G., Gerich J.E. Metabolic effects of metformin in non-insulin-dependent diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. 1995. Vol. 333. P. 550–554.
38. Angelico F., Burattin M., Alessandri C., Del Ben M., Lirussi F. Drugs improving insulin resistance for non-alcoholic fatty liver disease and/or non-alcoholic steatohepatitis // Cochrane Database Syst. Rev. 2007. Vol. 24. CD005166.
39. Uygun A., Kadayifci A., Isik A.T. et al. Metformin in the treatment of patients with non-alcoholic steatohepatitis // Aliment. Pharmacol. Ther. 2004. Vol. 19. № 5. P. 537–544.
40. Schwimmer J.B., Middleton M.S., Deutsch R., Lavine J.E. A phase 2 clinical trial of metformin as a treatment for non-diabetic paediatric non-alcoholic steatohepatitis // Aliment. Pharmacol. Ther. 2005. Vol. 21. P. 871–879.
41. Urso R., Visco-Comandini U. Metformin in non-alcoholic steatohepatitis // Lancet. 2002. Vol. 359. P. 355–356.
42. Galli A., Crabb D.W., Ceni E. et al. Antidiabetic thiazolidinediones inhibit collagen synthesis and hepatic stellate cell activation in vivo and in vitro // Gastroenterology. 2002. Vol. 122. P. 1924–1940.
43. Neuschwander-Tetri B.A., Brunt E.M., Wehmeier K.R. et al. Improved nonalcoholic steatohepatitis after 48 weeks of treatment with the PPAR-gamma ligand rosiglitazone // Hepatology. 2003. Vol. 38. P. 1008–1017.
44. Basaranoglu M., Acbay O., Sonsuz A. A controlled trial of gemfibrozil in the treatment of patients with non-alcoholic steatohepatitis // J. Hepatol. 1999. Vol. 31. P. 384–384.
45. Laurin J., Lindor K.D., Crippin J.S. et al. Ursodeoxycholic acid or clofibrate in the treatment of non-alcohol-induced steatohepatitis: a pilot study // Hepatology. 1996. Vol. 23. P. 1464–1467.
46. Georgescu E.F., Georgescu M. Therapeutic options in non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Are all agents alike? Results of a preliminary study // J. Gastrointestin. Liver Dis. 2007. Vol. 16. № 1. P. 39–46.
47. Bilska A., Włodek L. Lipoic acid – the drug of the future? // Pharmacol. Rep. 2005. Vol. 57. P. 570–577.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?


ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео